ERGIC1基因表達的研究進展

朱成章，李來元，王濤，張維勝，杜斌斌，李晶晶，楊熊飛*

（1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院肛腸科，甘肅 蘭州 730000）

0 引言

蛋白分泌發生在生物體內的各個階段。大多數分泌蛋白都會在其N端或者中部合成一段信號肽，信號肽序列被信號識別顆粒(SRP)識別后，通過translocon蛋白SEC61進入內質網(ER)腔內，隨后該分泌蛋白通過位于ER上的ER出口點(ERES)分選至COP II小泡中。載有分泌蛋白的COP II小泡到達內質網-高爾基體中間體(endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment, ERGIC) 后，再通過分泌COP I小泡到達高爾基體(Golgi apparatus)，分泌蛋白經過加工和修飾，最終以膜泡運輸的形式將其釋放到細胞外發揮功能。這條經過ER、ERGIC和Golgi的蛋白分泌運輸途徑被稱為經典分泌途徑[1]。內質網應激是指內質網的一種亞細胞病理狀態，被定義為內質網的蛋白質折疊能力與蛋白質負載之間的不平衡，導致錯誤折疊和未折疊蛋白質的積累[2]。許多因素，包括缺氧，饑餓，感染的變化等，都對細胞的折疊能力提出了挑戰，并隨后引發內質網應激（ER stress，ERS）[3]。內質網應激被認為與包括胃癌（Cancer of the stomach,GC）在內的許多癌癥有關[4]。ERGIC1（Endoplasmic Reticulum Golgi Intermediate Compartment 1）是一種循環蛋白，通過參與內質網、中間室和高爾基體之間的膜轉運和選擇性貨物運輸，參與內質網外蛋白的分泌[5]。本文通過檢索ERGIC1基因表達的相關研究文獻并進行歸納總結，將其研究進展綜述如下。

1 ERGIC1基因表達在胃癌中的相關研究

胃癌（GC）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，并且是癌癥相關死亡的第四大主要原因。致癌作用是一個多階段的疾病過程，由不同基因表達的突變和表觀遺傳學變化的逐步獲得所指定，最終導致惡性腫瘤的發生,這些基因在癌癥發展中具有多種作用[6]。Wang FR等人[7]的一項研究中，他們使用無標記定量技術結合液相色譜-串聯質譜（LC-MS / MS）首先報告異常的ERGIC1和DNA-PKcs表達可能與GC啟動有關。觀察到ERGIC1的表達隨著GC啟動的不同階段逐漸降低，下調ERGIC1表達可能會影響內質網的蛋白分泌功能，進而干擾內質網的穩態，導致未折疊和錯誤折疊的蛋白積累，最終導致內質網應激（ERS）。因此，推測ERGIC1表達的下調可能通過促進胃粘膜上皮細胞中的ERS促進了GC的啟動。此外，盡管本研究中觀察到ERGIC1與DNA-PKcs的反向表達模式存在一些特定的關系，但并沒有提供足夠的證據來證實這一點。因此，對下調ERGIC1參與GC啟動和進展的機制以及ERGIC1與DNA-PKcs之間的內在聯系需要進一步研究。

2018 年Wang F等進一步研究了ERGIC1在胃癌前病變和胃癌中的表達模式，并且探索了ERGIC在人體外胃癌細胞系中的生物學功能。他們總共招募了160名受試者，使用免疫組織化學測定ERGIC1的表達，ERGIC1在SGC-7901和BGC-823細胞中的過表達用于評估ERGIC1的功能。免疫組織化學法檢測到，大多數正常胃粘膜組織和輕度不典型增生的組織均顯示ERGIC1的強表達（分別為80%和73.3%）；在大多數中度和重度不典型增生的胃組織中，ERGIC1為中度陽性（分別為83.3%和66.7%）；而在極少數不典型增生的胃組織（16.7%）和胃癌組織中（22.5%）ERGIC1為弱陽性；在少數嚴重異型增生（16.7%）的胃組織和大多數胃癌（67.5%）患者的胃組織中未發現ERGIC1表達。半定量分析顯示，ERGIC1從正常胃粘膜組織到早期胃癌組織的表達評分逐漸降低，這些結果表明ERGIC1可能在胃癌的發生和發展中起抑制作用[8]。

2 ERGIC1基因表達在肌萎縮性側索硬化癥中的相關研究

肌萎縮性側索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis ,ALS）是一種毀滅性的進行性運動神經元疾病，影響所有種族的人。約90%的ALS病例是散發性的，并被認為具有多因素發病機制，其特征是上、下運動神經元丟失[9]。肌萎縮性側索硬化癥和額顳葉性癡呆（FTD）被認為代表了連續的疾病譜，臨床上，ALS表現為進行性肌肉消瘦，反射亢進和痙攣，而FTD由認知和行為功能障礙定義。盡管已發現新的ALS遺傳變異，但對ALS與其他神經退行性疾病之間共同的遺傳風險仍然知之甚少[10]。Karch CM等人在124876例病例和對照中，對肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、散發性額顳葉癡呆（FTD）、帕金森?。≒D）、阿爾茨海默?。ˋD）、皮質基底膜變性之間的基因重疊（CBD）和進行性核上性麻痹（PSP）進行全基因組測序聯合分析，在FDRP＜0.05的條件下，發現22種新的ALS多態性，其中包括rs538622，即ERGIC1基因（在ALS和FTD中的表達具有差異性，P=0.03），該多態性修飾了人腦中BNIP1的表達，ALS患者的脊髓運動神經元中BNIP1表達顯著降低。這項研究發現了ALS與FTD譜系疾病之間的新型遺傳重疊，并確定了與吞噬相關的促凋亡蛋白BNIP1作為ALS風險基因[11]。

近期一項日本的研究，對照了1173例散發性ALS病例和8925正常人群的全基因組數據，并進行了歐洲人群中最大的ALS研究的薈萃分析，同時聯合了日本和中國數據集的707例ALS和971例對照病例，通過使用基于基因的完整多族裔數據集分析，他們發現了ERGIC1基因同樣與ALS具有顯著相關性[12]。

多發性先天性關節炎(Arthrogryposis multiplex congenita,AMC)是一組異質性疾病，其特征為從出生起就發生的非進行性關節攣縮，涉及身體的1個以上部位。AMC的病因多種多樣，取決于具體的類型，包括遺傳和環境因素，但對于大多數類型，其病因尚不完全清楚[13]。在一項針對16例感染AMC神經病型的以色列阿拉伯人的研究中，Einstein E等對基因座5qter染色體上的5.5cm區間運用全外顯子測序，鑒定出了ERGIC1基因的純合性致病變異。進一步研究表明，這種突變在200多個沒有血緣關系的健康的以色列阿拉伯人樣本中不存在，該發現擴大了遺傳性AMC的范圍，并提示ERGIC1基因突變導致的異常蛋白運輸可能是AMC相關疾病的分子基礎[14]。

關節軟化癥(Arthrogryposis)是一種臨床發現，表現為神經肌肉疾病的特征或超過400種孟德爾疾病的全身性疾病的一部分。由于遺傳和表型的異質性，潛在的分子病因仍然是未知的[15]。Pehlivan D等人在一項報道中觀察到ERGIC1的罕見變異與關節變態反應相關，增強了其與關節變態反應表型的相關性，認為其可能是致病性關節病相關基因[16]。

前列腺癌(Prostate cancer)是男性中最常見的癌癥，每年有超過16萬例新發病例。盡管前列腺癌的病程通常很緩慢，但它仍然是男性癌癥死亡的第三大原因[17]。前列腺癌的發病率因種族和地理位置而異，這些差異可以通過接受篩查和治療的途徑：暴露于前列腺癌危險因素的途徑以及前列腺癌發生的潛在生物學差異（包括某些人群的基因組傾向發展為生物學攻擊性疾病）來解釋[18]。盡管該疾病在表型和分子上存在異質性，但在疾病的早期階段，仍缺乏可靠和特異性的預后生物標志物來區分惰性癌癥和侵襲性癌癥。此外，由于缺乏有效的預后和治療性生物標志物以及靶向療法，臨床管理仍遠未達到個性化[19]。早在2012年Vainio P[20]等利用高通量轉錄組測序結合RNA干擾（RNAi）技術探索發現ERGIC1基因可能是前列腺癌的一個潛在藥物靶點，在該研究中他們首先發現ERGIC1基因在原發性前列腺癌組織中顯著高表達，并且ERGIC1基因mRNA表達水平與經典癌基因AR和ERG的表達具有顯著相關性，靶向沉默ERGIC1基因的表達特異性調控了ERG +前列腺癌細胞的增殖能力，由此認為對于ERG高表達的前列腺癌來說ERGIC1基因可能是一個潛在的藥物靶點，這為前列腺癌更為精準的靶向治療奠定了理論基礎。

綜合以上研究我們發現，ERGIC1通過參與內質網、中間室和高爾基體之間的膜轉運和選擇性貨物運輸，參與內質網外蛋白的分泌的相關機制在人體各組織和器官中發揮重要作用，ERGIC1基因狀態與ALS 和AMC的發生有明確的關聯，然而基于前列腺癌和胃癌的研究發現該基因在兩種腫瘤中發揮了截然不同的功能。本文就ERGIC1基因表達的相關研究文獻做一復習，希望為ERGIC1基因能否作為臨床靶向治療的研究奠定理論基礎，有助于揭示相關生物學事件。然而，相關分子機制的研究仍不成熟，還需進一步深入研究。