肺癌腦轉移海馬保護性全腦放射治療的研究進展

鐘秋霞，劉智華

南昌大學附屬腫瘤醫院，南昌330029

研究顯示，腦轉移嚴重影響肺癌患者生存，20%～30%初診肺癌患者伴有腦轉移，70%～80%肺癌患者最終會發生腦轉移［1］。全腦放射治療（WBRT）廣泛用于多發性腦轉移瘤患者的治療，預防性全腦放療（PCI）是局限期小細胞肺癌（SCLC）患者的標準治療模式［2］。然而，研究發現WBRT 后患者會出現認知功能損傷，這與海馬損傷有關［3-4］。海馬與學習、記憶、空間信息處理等功能有關，其損傷后表現為認知功能異常。近年來利用適形調強放療技術（IMRT）、容積調強技術（VMAT）或螺旋斷層放療技術（TOMO）實現海馬保護性WBRT（HSWBRT）。初步研究結果顯示，HS-WBRT 可有效治療肺癌腦轉移，并減輕患者的認知功能障礙。

1 放療對海馬的影響

海馬與認知功能密切相關。多項研究證實，WBRT導致的認知功能障礙很有可能與海馬損傷相關。大鼠模型研究表明，神經干細胞對輻射劑量存在依賴效應，單次10 Gy 照射可使神經干細胞減少62%，海馬顆粒下層的神經干細胞減少97%［5］。放療引起海馬損傷的機制較為復雜，輻射直接抑制海馬神經元及海馬前體細胞的再生，而輻射導致的電離作用可產生自由基，釋放炎性因子，引起機體氧化應激與炎癥反應，導致海馬神經元周圍環境的變化；顱內各種膠質細胞比例失衡，尤其少突膠質細胞的損傷，間接影響海馬神經元產生；神經營養因子下調，不足以修復輻射后受損的神經元；腦血管及血腦屏障的破壞均可導致海馬功能異常［6-7］。CHANG等［3］的Ⅲ期臨床研究發現，1～3 個腦轉移瘤患者接受WBRT 序貫立體定向放射外科治療（SRS）發生認知功能障礙的概率是單純采取SRS 的2 倍多。多項研究證實，HS-WBRT 可改善認知功能障礙。RTOG 0933Ⅱ期臨床研究采用調強放療技術對113 例腦轉移瘤患者行WBRT，總劑量為30 Gy/10 F，海馬區劑量限制為100%海馬接受的劑量（D100%）＜9 Gy，最大劑量（Dmax）＜16 Gy，發現患者4 個月記憶下降的發生率為7%，顯著低于歷史對照組（30%），首次證實HSWBRT 可改善患者的認知及近期記憶［8］。安德森癌癥治療中心牽頭的NRG CC001 隨機對照Ⅲ期臨床試驗［9］表明，HS-WBRT 聯合美金剛治療有效保護了海馬的再生功能，更好地保留了患者認知功能，并減少癥狀；同時兩組患者總生存和無進展生存期相似，未發現嚴重毒副反應。

2 HS-WBRT的安全性

所謂HS-WBRT 安全性，即腦轉移瘤發生在海馬及海馬外擴5 mm 的概率。若海馬保護區內轉移率高，則HS-WBRT 安全性低。在計劃制定過程中，因考慮靶區勾畫或擺位誤差等，在勾畫結束后將海馬外擴5 mm形成劑量限制區，因此必須考慮腦轉移瘤發生在海馬及海馬外擴5 mm范圍內的概率，若海馬及外擴范圍轉移發生概率高，則行HS-WBRT 存在很大風險；反之，風險很低。

目前，關于肺癌海馬區轉移瘤發生率的研究結果不一［10-16］。多項研究證實無論是混合瘤種還是肺癌患者，海馬轉移率都很低。相關研究證實，海馬及海馬周圍5 mm以內轉移率低，顱內轉移瘤多發生在距離海馬超過5 mm 的地方，推薦勾畫海馬時外擴5 mm 形成劑量限制區。海馬區轉移率低的原因可能是海馬在全腦體積中占比小、海馬區血流供應差、海馬周圍微環境與其他腦組織存在差異。采用CT進行評估易忽略顱內微小轉移灶，或排除顱內非寡轉移患者，或排除小細胞肺癌（SCLC）患者，可能導致海馬區轉移檢出率降低。少數研究認為海馬轉移率較高。有研究納入260 例患者共2 595 個腦轉移灶，其中NSCLC患者79例（30.4%），SCLC患者34例（13.1%），所有患者海馬轉移率達8%，海馬保護區轉移率達18%；進一步分析患者基線特征，發現患者腦轉移瘤平均約10個，多數患者初診時即發現多發腦轉移［12］，這可能是導致海馬轉移率較高的原因。在SCLC 研究中，海馬轉移率較高。有研究納入54例SCLC 患者446個腦轉移瘤，結果發現17例（32%）患者出現海馬及海馬外擴5 mm 內轉移［13］。該研究認為SCLC 患者異質性大，易出現顱內非寡轉移病灶。樣本量大小可能也會影響結果的可靠性。GHIA 等［10］研究只納入10 例SCLC 患者，海馬轉移發生率高達30%；而GUO 等［14］納入180 例SCLC 患者，其海馬轉移率下降為5%。

3 HS-WBRT的可行性

HS-WBRT 是在保證病變腦組織得到足夠治療劑量的前提下同時降低海馬解剖區受照射劑量。隨著放療技術不斷發展，近年來許多臨床研究證實，利用先進的放療技術在顱腦放療中避開海馬是可行的［17-20］。GONDI 等［17］采用TOMO 和IMRT 技術制定HS-WBRT 計劃，處方劑量為3 Gy×10次，采用TOMO技術時海馬的中位劑量（Dmedian）和最大劑量（Dmax）分別為5.5、12.8 Gy。采用IMRT 技術時海馬Dmedian和Dmax分別為7.8、15.3 Gy，兩種技術均可達到滿意的靶區劑量分布。RONG［18］分別采用IMRT、VMAT 及TOMO 三種放療技術進行海馬保護，就劑量學分布而言，TOMO 技術的均一性指數最佳，其次是VMAT，就單次治療的平均時間而言，VMAT 技術單次治療時間明顯縮短（2.5 min），而采用TOMO 技術長達18 min，不適于不能長時間固定體位的患者。KIM 等［19］探討HS-WBRT 過程中頭部傾斜角度對對海馬劑量的影響，證實頭部與治療床傾斜11°可改善靶區劑量分配，并降低了海馬區劑量。總之，在進行HS-WBRT 計劃設計時，采用VMAT、IMRT 和TOMO技術均可達到滿意的劑量分布。

由于腦轉移瘤異質性大，多數患者WBRT 后1～2 年內出現顱內進展，最終不得不進行挽救性SRS或WBRT。SRS 對顱內病灶的局部控制率較高，不良反應較少，可作為WBRT 失敗后的挽救性放療；WBRT 可延長顱內進展的時間。RTOG 9508 研究［21］和JROSG99-1 研究［22］提示對于腦寡轉移灶患者SRS聯合WBRT 比SRS 具有更高的顱內控制率，但是越來越多回顧性研究表明WBRT聯合SRS明顯損害認知功能。最新研究進展，即HS-WBRT+SIB 技術可針對性地降低海馬的輻射劑量，同時保持足夠的腦實質劑量覆蓋范圍，并增加腦轉移瘤的劑量，既可提高顱內控制率，也可保護患者認知功能。KIM 等［23］的研究納入11例NSCLC 患者70個轉移瘤，采用TOMO 技術進行HS-WBRT+SIB，海馬平均劑量（Dmean）為13.65 Gy。WESTOVER 等［24］的Ⅱ期臨床研究納入50 例腦轉移患者行HS-WBRT+SIB，其中肺癌患者占80%，全腦放療劑量為20 Gy/10 F，腦轉移瘤局部加量至40 Gy，海馬Dmax 小于17 Gy，結果顯示，患者3個月認知功能未見明顯下降，腦轉移瘤局部復發率為8.8%，1 年顱內復發率為21.3%，患者中位生存期為9 個月，優于CHANG 研究（6 個月，WBRT+SRS）和GONDI 研究（6.8 個月），提示肺癌腦轉移患者行HA-WBRT+SIB 不僅提高了顱內病灶控制率，延長了生存期，而且保護患者認知功能，未見明顯毒副反應。

4 HS-WBRT后復發的風險

盡管目前HS-WBRT 后海馬復發率的研究都是小樣本，大部分研究認為HS-WBRT 后海馬區復發的風險較低。KIM［25］研究回顧性分析42 例HSWBRT 治療后的腦轉移瘤患者，70%為肺癌患者，處方劑量為全腦每10 次25 Gy，轉移瘤局部加量（SIB）至35～55 Gy/10 F，中位隨訪10 個月后，13 例患者出現顱內進展，其中只有1 例在海馬保護區域內出現轉移，未見孤立的海馬轉移。REMOND 等［26］的一項前瞻性臨床研究納入20例無腦轉移的SCLC 患者行海馬保護的預防性全腦放療，照射劑量為25 Gy/10 F，海馬平均劑量＜8 Gy，中位隨訪時間為16.7 個月，只有1例患者出現海馬保護區轉移，無海馬體轉移。RTOG 0933 研究［8］納入113 例腦轉移瘤患者行HSWBRT，隨訪6.8 個月后，67 例患者出現顱內進展，其中只有3 例患者發生海馬保護區轉移。綜上所述，HS-WBRT治療后海馬區復發率很低。

5 HS-WBRT臨床應用存在的問題

5.1 放療實施過程非同質化 放療計劃實施過程中部分因素會影響海馬區的劑量分布，如海馬勾畫、放療設備、多葉準直器葉片寬度及患者體位等。海馬為顳葉的一部分，因其外形類似海馬而得名，正常成人海馬存在個體化差異，即使參考相同的CT-MRI融合圖像以及相同的海馬勾畫標準，不同臨床醫師勾畫海馬體積仍存在差異，海馬勾畫的幾何差異會影響劑量學分布的差異，因此，應盡量減少勾畫差異，提高準確性。不同放療設備也會影響海馬區劑量。螺旋斷層放射治療系統（TOMO）與直線加速器容積調強技術（VMAT）均可實現海馬區保護。相關研究證實TOMO技術能在海馬區形成較低的劑量分布，靶區覆蓋和均勻性均優于直線加速器［17-18，20］。多葉準直器（MLC）作為調強放療治療中重要組成部分，其葉片寬度會影響靶區劑量分布。SOOD 等［27］研究發現，與2.5 cm 的葉片比較，1.0 cm 的葉片比可使靶區的均勻性改善32%；NIELSEN 等［28］認為，0.5 cm 的移動葉片比1.0 cm 的能更好地降低海馬的劑量。提示MLC 葉片寬度越薄越能降低海馬區劑量。放療時頭部體位也會影響海馬區的劑量分布。KIM 研究［19］建議將頭部傾斜11°，MOON 等［29］認為頭部向前傾斜30°可更好地保護海馬。

5.2 海馬劑量學最佳指標尚不明確 GONDI 研究顯示雙側海馬接受＞7.3 Gy 照射與認知功能相關［4］。TSAI 等研究結果表明在HS-WBRT 治療過程中，雙側100%海馬輻射劑量＞5.83 Gy（D100%＞5.83 Gy）和雙側80%海馬輻射劑量＞6.80 Gy（D80%＞6.80 Gy）影響患者認知功能［30］。MA 等［31］的研究提示，雙側50%海馬輻射劑量＞22.1 Gy（D50%＞22.1 Gy）引起認知功能下降的概率為20%。POSPISIL 等［32］研究結果顯示，右側海馬接受28.8 Gy 照射，記憶下降風險達20%；而左側海馬接受23.7 Gy 照射即可引起記憶下降，因此在優化放療計劃時盡量減少左側海馬的劑量。

5.3 評估認知功能的方法未標準化 目前國內中心常使用簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）對認知功能進行評估。這兩種方法易受患者教育水平、檢查者使用技巧和經驗、被試者情緒及精神狀態等多方面因素影響，并且只能評估整體認知，不能單獨評估學習和記憶能力。PINKHAM 等［33］認為普金斯學習測驗修訂版（HVLT-R）能夠檢測學習和記憶中的細微變化，對于腦轉移放療后的患者認知功能評估更有意義，因此國外多采用HVLT-R 進行評估。然而無論采取何種認知功能評估方法都存在測量誤差，期待未來能夠制訂更加精準、全面、客觀的腫瘤患者認知功能評估方法。

綜上所述，HS-WBRT 時合理利用現代放療技術，可實現保護患者認知功能又不影響顱內病灶控制率。然而如何利用CT-MRI 融合技術精確勾畫海馬，設定合理劑量參數，聯合藥物降低海馬功能損傷還需要進一步探索。期待未來大樣本的Ⅲ期臨床研究及長期隨訪數據使HS-WBRT 技術標準化流程化。