沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)保留的心衰臨床現(xiàn)狀

李笑笑，莊梅

（貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550025）

0 引言

2016年的相關(guān)研究中沙庫巴曲纈沙坦在治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）療效具有明顯優(yōu)勢(shì)，也因此使沙庫巴曲纈沙坦正式進(jìn)入各國(guó)心衰治療的指南中。近年來射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）逐漸受到重視，據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]在普通人群中HFpEF的患病率約為1.1%-1.5%，在全部心衰患者占比50%。沙庫巴曲纈沙坦是否對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的臨床效果，仍需相關(guān)資料進(jìn)行探究及佐證。

1 射血分?jǐn)?shù)保留的心衰

2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組[2]更新的心衰指南中將射血分?jǐn)?shù)保留的心衰HFpEF定義為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%，腦利鈉肽升高，并符合左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大及心臟舒張功能異常中的一條。而HFrEF為L(zhǎng)VEF＜40%，LVEF 40%～49%的心衰則定義為射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）。

1.1 HFpEF流行病學(xué)。在心衰患者中，HFrEF患者占50%，HFpEF患者占36%，且HFpEF患者所占的比例在逐年上升。預(yù)計(jì)到2020年，心衰患者中HFpEF的占比將達(dá)到50%左右，而HFrEF的占比將降至不足40%[3]。

1.2 HFpEF發(fā)病機(jī)制。HFpEF機(jī)制仍然存在爭(zhēng)議，包括心血管和非心血管機(jī)制。其中具有主要作用的心血管機(jī)制包括心臟結(jié)構(gòu)變化，如左心室肥大、僵硬、微血管功能障礙和心臟能量障礙，最終導(dǎo)致舒張功能異常。部分人認(rèn)為冠脈微血管疾病（CMVD）可能是HFpEF發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素，其中CMVD的主要病理學(xué)機(jī)制包括：內(nèi)皮功能紊亂、平滑肌細(xì)胞功能紊亂、心室重構(gòu)等。HFpEF的發(fā)病機(jī)制包括三種血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制和三種潛在的分子機(jī)制。血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制包括左心室充血、左心房高壓、舒張功能障礙，肺血管病、右心室功能障礙，血漿容量擴(kuò)大;分子機(jī)制包括全身微血管炎癥、細(xì)胞（肌聯(lián)蛋白）、細(xì)胞外（纖維化）結(jié)構(gòu)異常、心臟代謝功能異常。

2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和腦啡肽酶（NEP）的雙重抑制劑。其中RAAS激活會(huì)帶來心臟重構(gòu)過程的加重，而利鈉肽系統(tǒng)對(duì)于血管有舒張功能，具有改善心臟重構(gòu)的作用。因?yàn)樾呐K重構(gòu)是心衰發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，也是決定心功能及其預(yù)后的重要因素，并且大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證實(shí)，抑制、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)可從根本上阻斷心衰的進(jìn)程，改善心衰患者預(yù)后，同時(shí)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]明確指出：逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)是心衰治療的目標(biāo)之一；所以全面干預(yù)RAAS系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)是抑制甚至逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的關(guān)鍵。

并且在PARADIGM-HF等多項(xiàng)具有里程碑意義的RCT實(shí)驗(yàn)中沙庫巴曲纈沙坦對(duì)于終點(diǎn)事件都有明確的改善與減低，在眾多有力的循證依據(jù)支持下，自2016年歐洲心衰指南起，沙庫巴曲纈沙坦已成為HFrEF治療的全新治療基石。如此，能夠成功逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的ARNI藥物是否能給HFpEF患者帶來與HFrEF相似的獲益？

3 沙庫巴曲纈沙坦用于治療射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的相關(guān)研究

在沙庫巴曲纈沙坦2期臨床試驗(yàn)[4]中，與對(duì)照組相比在多項(xiàng)數(shù)據(jù)中顯示出的優(yōu)勢(shì)，可能會(huì)改變既往射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的藥物治療不能改善預(yù)后這一局面：

PARAMOUNT入選 301例患者治療12周后，LCZ696組與纈沙坦組相比，可更大程度地降低NTproBNP，兩組差異為23%。此外，在36周后LCZ696組患者左心房大小減少，且NYHA分級(jí)也顯著改善，并證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF患者的療效和安全性。

在中國(guó)，心衰的患病率約為1.3%。在我國(guó)36.1%為HFrEF，22.8%為HFmrEF，41.1%為HFpEF。其中HFpEF患者年齡相對(duì)較大，女性比例更高，收縮壓更高，BNP或NT-proBNP更低。HFpEF合并高血壓、心房顫動(dòng)、糖尿病、血脂異常和慢性阻塞性肺疾病的比例更高。改善心衰預(yù)后的藥物如ARNI、ACEI、ARB等的使用率還有不足。

4 臨床應(yīng)用

4.1 使用劑量。有資料[5]結(jié)果顯示在第10周，大約半數(shù)的患者達(dá)目標(biāo)劑量，且堅(jiān)持向上滴定可進(jìn)一步提高達(dá)目標(biāo)劑量的患者比例，并且隨著更多患者達(dá)到目標(biāo)劑量，不良事件的發(fā)生也在減少。因此在啟用沙巴庫曲纈沙坦時(shí)，通常需觀察的指標(biāo)包括：低血壓、高鉀血癥和腎功能變化。

4.2 使用時(shí)機(jī)。PIONEER-HF[6]亞組分析顯示在因ADHF住院的患者中，無論既往有無HF病史，在院期間起始沙庫巴曲纈沙坦治療可顯著降低利鈉肽水平，顯著改善臨床結(jié)局，且長(zhǎng)期耐受性良好；在新診斷心衰組中進(jìn)一步降低NT-proBNP水平35%，慢性心衰急性加重組則進(jìn)一步降低28%；與依那普利相比，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療時(shí)兩組都進(jìn)一步降低復(fù)合臨床終點(diǎn)，新診斷心衰組：HR 0.34，95%CI 0.11-1.05；慢性心衰急性加重組：HR 0.60，95%CI 0.39-0.93。由此可以看出ADHF住院患者，院內(nèi)早期起始沙庫巴曲纈沙坦安全有效且長(zhǎng)期耐受性良好。

研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦的治療對(duì)心衰住院率存在影響。機(jī)制上，激活的神經(jīng)體液和腦啡肽酶通路可能在出院后易損期再次活躍。實(shí)際上，在急性失代償心衰患者的一部分病程中，腦啡肽酶水平在臨床代償和充血減輕后仍穩(wěn)定上升。沙庫巴曲纈沙坦除了直接的RAAS系統(tǒng)和腦啡肽酶抑制作用，還能進(jìn)一步減輕住院或出院早期患者殘存的充血癥狀。

總之，HFpEF患者首診或者出院早期伴隨著病理生理機(jī)制和疾病進(jìn)展能夠更好的被ARNI改善[7]。基于夯實(shí)的循證依據(jù)，2019歐洲及美國(guó)心衰專家共識(shí)一致推薦[8]，沙庫巴曲纈沙坦可作為新診斷或失代償性心衰住院患者首選治療。在HF患者住院期間引入沙庫巴曲纈沙坦的治療有利于患者咨詢、快速滴定、以及血流動(dòng)力學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和癥狀的密切監(jiān)測(cè)。因此，沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)在住院期間盡早起始，出院之前向上滴定劑量，并在門診隨訪保持連貫治療。

5 前景展望

目前沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF領(lǐng)域已得到公認(rèn)，是心衰藥物治療領(lǐng)域的開創(chuàng)性進(jìn)展，可較ACEI進(jìn)一步顯著降低HFrEF患者主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)，并延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，是多個(gè)權(quán)威指南一致推薦的一線藥物。而近年來許多針對(duì)HFpEF的研究中也得到了優(yōu)秀的成果，總之沙庫巴曲纈沙坦在治療全階段慢性心力衰竭的前景是值得期待的。并且在今年年底沙庫巴曲纈沙坦將正式進(jìn)入醫(yī)保，價(jià)格大幅降低，勢(shì)必惠及更多的心衰患者、大幅改善我國(guó)心衰患者的防治現(xiàn)狀。