富馬酸盧帕他定安全性與有效性研究進展

韋霞

（南京市江寧區疾病預防控制中心皮膚病性病防治所，江蘇 南京 211100）

0 引言

富馬酸盧帕他定作為臨床發現的一種治過敏的新藥，其具有較強的抗過敏性[1]。然而，該種藥物在具體的運用上，還缺乏一定的經驗。這就使得臨床對其安全性和有效性存在質疑。部分歐洲國家已經完成了富馬酸盧帕他定的研究，并且將其運用于多種過敏疾病的治療之中。相對典型的為過敏性皮膚疾病的用藥，例如慢性特發性蕁麻疹。這種藥物在使用的過程中，能夠表現為雙重抗性，即組胺H1受體和血小板活化因子受體雙重拮抗作用[2]。其與二代抗組胺藥物存在一定的相似性，甚至藥效有所加強。且這種藥物對于心臟、中樞神經系統影響較小，在用藥時，安全性較高。為了更好地開展臨床運用，筆者結合揚子江藥業集團生產的富馬酸盧帕他定來從多個方面來對其進行安全性和有效性的論述，詳細報道如下。

1 安全性評價

在一種藥物的運用過程中，其不良反應的表現相對多元化，也就是俗稱的毒副作用。輕微的不良反應不會對患者的生命健康造成過大的威脅，且在藥效較好的情況下，多數患者會忽略這種副作用。相對來說，較為嚴重的不良反應很容易引起多組織功能缺失，從而誘發其他病變，加大臨床治療難度，有甚者危及患者的生命安全。在這種狀況下，對于新型藥物的安全性探索，主要是針對一些較為嚴重的不良反應，例如器質性功能影響、神經系統限制、血液運行限制等。這些不良反應或是藥物本身具備、或是使用劑量不準確、或是人群過于特殊所致。在這種狀況下，臨床對于安全性的研究，也需要從這幾個方面著手。

1.1 心臟與神經系統。在王炎、馮慧等人的研究中[3]，其選擇375名健康志愿者，2650例慢性鼻炎與蕁麻疹患者。分別對其進行富馬酸盧帕他定的用藥。從干預結果上看，患者的心電圖監測未發生明顯轉變。且在對160例健康志愿者進行隨機盲選試用后，其心電圖也未發生影響，且無死亡與嚴重不良反應事件發生，可以推測該種藥物在使用劑量合理時，不會對患者的心臟安全造成限制。注意，在研究中涉及的劑量范圍在10～100 mg。同時，在對研究中患者的神經狀態進行觀察時，發現其雖然存在一定的中樞神經異常，但屬于正常耐受范圍，不會對患者的治療與預后產生影響。

1.2 用藥風險因素。通常來說，一種藥物的正確適用會對患者造成不良反應，多是因患者本身對藥物存在過敏現象，或是藥物劑量掌握不當。另外，部分人群較為特殊，在用藥時，也會存在一定的風險。老年患者作為近幾年來，臨床收治數量較大的一個群體，其相較于年輕患者而言，耐受性較差，且基礎性疾病較多，心理承受力較差。在這些因素的作用下，藥物使用中一旦出現不良反應，就可能會被無限擴大，從而達到醫患糾紛或者療效欠佳的現象。在富馬酸盧帕他定運用的過程中，老年群體與年輕群體的半衰期分別是8.7 hr和5.9 hr[4]。這與盧帕他定和其他藥物代謝物明顯差異。因此，老年患者不用刻意調整劑量。需要注意的是，如果患者存在QT延長、低血鉀、心律失常或者心肌缺血等現象時，對于該種藥物的使用需要謹慎。在臨床進行大數據調研時，發現富馬酸盧帕他定用藥，最容易使得患者出現嗜睡、頭痛、疲勞等現象，這些都可歸咎為不良反應。但，如果劑量掌握不當，過高，就可能會超過患者的耐受范圍。在臨床上以動物來進行探索，能夠看出大劑量用藥也未對其造成過大的影響。但需要注意的是，人體與動物本身的一些指標就存在不同，研究所得的數據必然會存在差異，缺乏準確性，故而要慎用。

2 有效性評價

在當前，臨床對于富馬酸盧帕他定的用藥較為謹慎，多適用于一些過敏性疾病。較為常見的有過敏性鼻炎、慢性特發性蕁麻疹等。其中，王焱,馮慧等人的研究中，選取了過敏性鼻炎患者進行雙盲實驗，對患者連續服用富馬酸盧帕他定10 mg/d，三天。在間隔14 d后進行交叉用藥。根據鼻聲反射與鼻氧化氮體積等癥狀的改善，來將其療效加以評估[5]。可以看出，患者無不良反應，且療效較好。在對慢性特發性蕁麻疹進行用藥時，可以看出，患者中樞神經的不良反應較為輕微，且能夠治療和預防蚊蟲叮咬引起的瘙癢和腫胞。因此，可以認為富馬酸盧帕他定對于過敏性疾病的治療效果較好。

3 藥動力學分析

從藥動力學的角度上看，富馬酸盧帕他定的使用，能夠促進患者快速吸收，使之在短時間內濃度達到最大。且單次給藥10 mg后，其能夠達到2.6 ng/mL，口服藥物20 mg后，能夠達到4.6 ng/mL。平均半衰期在5.9 hr。同時，該種藥物的血漿蛋白結合率較高。由此可見，這種藥物具有用藥量較小，用藥后療效發揮相對迅速，對于多數疾病的控制效果較為理想。加之半衰期較長，與血漿蛋白作用相對較為普遍，有助于排出，不會長時間對機體產生副作用。

4 討論

在當前，富馬酸盧帕他定在國內的研究不斷深化，不少藥廠也在對其進行生產。在審批中，將其作為季節性以及長年性過敏性鼻炎的適用藥物。蕁麻疹的適用尚未得到國家認可。然而，但在上述研究中，對該種藥物治療慢性蕁麻疹的療效進行了肯定。從藥效的角度進行探索，富馬酸盧帕他定具有第二代抗組胺藥物或者更強的抗組胺活性。PAF作為一個重要的炎性因子，其在晚期過敏反應中，發揮了重要作用[6]。組胺和PAF能夠相互補充，從而在不同組織和細胞內促進彼此的釋放。在上文中，可以看出該種藥物在使用的安全性上具有較強的優勢。對于特殊人群和常規人群的不良反應均相對輕微。且在用藥劑量掌握得當時，對患者的心臟、神經系統等均不會產生過大的影響。再者，從不良反應的具體項目上看，以嗜睡、頭痛、疲勞等為主，這些不會對患者造成過大的影響，且能夠在不采取其他干預措施的狀況下恢復。當然，對于本身存在QT延長、低血鉀、心律失常或者心肌缺血等現象的患者，在該種藥物的選用上要加以注意，這以老年群體較為普遍。

在目前的藥學研究中，與富馬酸盧帕他定藥效相等的藥物尚無。其或是具有單一的炎性抑制藥物，或是具有單一的抗組胺藥物，兩者共有的只有該種藥物[7-9]。同時，在研究中指出，富馬酸盧帕他定具有強效抗過敏、非鎮靜的組胺能神經H1受體拮抗藥物、PAF拮抗藥等作用。雖然在國內對其適應癥的批準范圍有所縮小，但從整體上來說，其藥效不會被限制。在未來的使用過程中，必須要結合該種藥物的特性，做好臨床研究，從而保證選擇的適當與不良反應的最小化[10]。因此，可將其在臨床過敏性疾病治療時進行適用，并逐漸發展為一線藥物。從某個角度上來說，其具有的雙重作用，能夠最大程度地降低醫療成本和用藥步驟，使得患者對于用藥的滿意度也有所提高。然富馬酸盧帕他定在國內的研究較少，引證文獻也以國外居多。在對其適用價值進行探討時，或會存在一定的局限性。在醫院對該種藥物加以引進時，必須要結合院內患者的具體狀況，做好臨床試驗，從而保證探索結果的準確，以能夠為患者、家屬以及醫師的疑惑進行解答，提高其對藥物的信任度。