諾如病毒 藍色大海的傳說

暗號大老爺　南枝　食熊山館

畫中蔚藍的大海是愛琴海，在波光粼粼的海面上，有一個巨大的貝殼漂浮著。在貝殼的左上方，長著翅膀的風神正鼓起腮幫，把這個貝殼徐徐吹向岸邊，而在巨大貝殼的中心，就站著我們的主角。

她的右腿微微地彎曲，一頭紅色長發在海風中輕輕搖曳。她的眼神純潔，透著一股淡淡的哀傷，仿佛不知道怎么和這個陌生的世界溝通。她好像剛剛來到這個世界，因此沒有任何的衣物，但岸上的春之女神早就準備了一件華麗的紅色斗篷，準備披到她身上。但春之女神的嘗試失敗了，因為她光滑的表面根本沒辦法披上包膜，僅僅有一層吹彈可破的衣殼，這使得她整體看上去像一個正二十面體……

科學知識點

諾如病毒

諾如病毒屬于杯狀病毒科諾如病毒屬，可引起人類急性病毒性冒腸炎，該病毒顆粒直徑27nm，無包膜.為二十面體立體對稱，其遺傳物質為單股正鏈RNA，長度約為7.5～7.7kb，有三個開放閱讀框（ORF），分別編碼7個非結構蛋白和2個結構蛋白（VP1、VP2），病毒的衣殼則由180個VP1和幾個VP2構成。

該病毒基因組和抗原成分都呈高度多樣性，依據病毒RNA聚合酶和衣殼蛋白的核苷酸序列不同，將其分為6個基因群（Gene group Ⅰ-Ⅵ），GI、Ⅱ群是引起人類急性胃腸炎的兩個主要基因群，GIV群也可引起人感染，但很少被檢出。GⅢ、Ⅴ、Ⅵ，分別感染牛、鼠和狗。對同一基因群進一步分成不同的基因型（ Genotype），如基因群II的病毒株可以分為19個基因型，其中Ⅱ群第4型（ GⅡ 4）為感染人類最主要的型別。諾如病毒對酸、熱等理化因素抗性較強，冷凍條件下數年后仍有感染性，經口傳播，因此，它可以借食物尤其冷鏈食物為媒介傳播。

諾如病毒結構圖

科學知識點

諾如病毒的來源

1968年，美國俄亥俄州諾瓦克鎮（Norwalk）一所小學暴發了急性胃腸炎疫情。1972年，Kapikian等科學家在這次急性胃腸炎患者的糞便中發現了一種直徑約27nm的病毒顆粒，并根據發現它的地點將它命名為諾瓦克病毒（Norwalk virus，NV）。之后，世界各地都陸續從胃腸炎患者糞便中分離出多種形態與它相似但抗原稍有差異的病毒顆粒，這些病毒都以它們的發現地點命名，例如夏威夷病毒（Hawaii virus，HV）、墨西哥病毒（Mexico virus，MxV）、湯頓病毒（Taunton virus）等等，它們被統稱為諾瓦克樣病毒（Norwalk-Iike virus，NLVs），諾瓦克病毒就是這組病毒的原型株。在1990年，國際病毒分類委員會（International committee for taxonomy of virus，ICTV）將諾瓦克病毒歸類為杯狀病毒，在2002年，將諾瓦克病毒命名為諾如病毒（Norovirus）。

1968年，布朗森小學的兒童中多人同時出現急性腸胃炎。

對，你沒有看錯，畫里這位站在貝殼上的維納斯，正是一枚單股正鏈RNA病毒。雖然畫風有點跑偏，但史詩就是這么記載的：1968年，美國諾瓦克市暴發了急性腹瀉疫情。1972年，人們第一次從患者的糞便里分離出這種小顆粒，就是畫里的“諾瓦克病毒”。

她就是諾如病毒的原型株。觀眾朋友們，你們現在所欣賞的這幅圖，就相當于諾如病毒的“公式照”：180個VP1蛋白均勻地排布在RNA周圍，構成一個正二十面體，雖然表面有杯狀凹陷和突出弓裝體的起伏，但總體是一個光滑的顆粒。

由于經常通過生食貝類傳入人群，她在沿海地區的名聲令人聞風喪膽，但和大多數病毒需要成百上千個病毒顆粒才能形成感染不同的是，諾如病毒最少只需十幾個病毒顆粒就能感染人類。具有如此強的感染性的原因之一在于，她的RNA本身就具有感染性，能作為mRNA發揮功能，即使是病毒蛋白遭到破壞，只要基因組成功潛入，就有形成感染的希望。眼下，就有一群諾如病毒發出如海妖般的歌聲，打算一舉入侵一位水手的身體。她們來自牡蠣的消化道。

（一）殼中魅影

“真是無上的美味！”

最高端的食材往往不需要復雜的手段來烹飪，水手很快地活吞下這枚牡蠣，牡蠣殼上的海水也一起下了肚，病毒們開始行動了。

找到腸道上皮細胞堡壘并不難，但那些人類至今還沒能完全理解她們攻占這些堡壘的過程。其中一個原因是這些海妖們實在太難以控制。人類喜歡抓住病毒，用體外培養的細胞為餌，讓病毒感染它們，主動制造一個個戰場，隨后深入這些微觀世界，對病毒進行觀察和成像。X射線和磁共振技術都可以讓病毒的形狀顯現出來，而冷凍電鏡更是可以瞬間凍結整個戰場，并配合精確的算法得到病毒的三維影像。

借助這些觀察手段，人們得以探索這些小東西是怎么進入宿主細胞并復制，又是如何讓宿主病變的。而如果能將這些新的病毒分離出來，則可以開始制備抗體、疫苗等武器，等病毒再次進犯時，這些人工制造的兵器就可以天降正義，為人體的免疫戰助力。

為了研究各種腸道病毒，人們曾經制造出一種長長的圓筒，內部模仿消化道的樣式，用來培養腸道上皮細胞，讓它們以三維方向生長和分化。本來，這可以成為消化道病毒的理想培養環境，但諾如病毒成了例外，人類很難像誘騙輪狀病毒那樣，把她們挪到體外來培養。將諾如病毒樣品請進這些體外細胞，超過幾代之后，她們就不再擴增。曾經有一度，無計可施的人類只能招募同胞志愿者來，將感染者的糞便過濾后，給他們口服，把自己作為戰場。

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諾如病毒的危害

諾如病毒的傳染源可以是感染病毒后發病的患者、隱性感染者以及健康的病毒攜帶者，病毒主要經被污染的水和烹調不當，含有活病毒的食物（海鮮、冷飲、涼菜等）通過糞一口途徑傳播，也可以經含有病毒顆粒的嘔吐物的氣溶膠傳播，最少只需要十幾個病毒顆粒即可讓人致病。

病毒進入人體內后侵入小腸黏膜細胞內增殖，引起小腸絨毛輕度萎縮和黏膜上皮細胞破壞。諾如病毒感染后的潛伏期一般為24～48小時，然后突然發病，主要引起水樣腹瀉、嘔吐、腹痛、頭痛、惡心和低熱等急性胃腸炎癥狀，癥狀通常持續1～3天。患者在潛伏期便可排出病毒，發病后2～5天是排毒高峰期，排毒可持續約2～3周。多數感染者呈自限性，可自愈，沒有死亡病例發生。諾如病毒傳染性極強，人群普遍易感，在人口聚集的場所，如幼兒園、學校、醫院、工廠、軍隊、家庭等場所容易引起流行。

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諾如病毒的特征

諾如病毒作為單鏈RNA病毒，遺傳物質變異極快，每隔2～3年便可出現能引起全球流行的新變異株，以前感染過諾如病毒的患者可誘導產生相應的抗體，但保護作用有限，依然會再次感染。

諾如病毒生存能力很強，對高溫、乙醚和酸都穩定，在60℃下處理30分鐘依然具有感染性，針對被諾如病毒污染的地方可以使用去污劑和含氯消毒劑聯合處理，進行去污和消毒。

（二）忘記她

困難不僅僅是針對科學家的。現在在水手的體內，已經過去兩天，水手體內的細胞們健康地陪他度過了兩個晝夜周期，但此時不少腸道上皮細胞已經被諾如病毒分裂開來。劇烈的信號引發了病癥，免疫細胞大軍也開始集結。但當這些免疫女戰士被召喚起來的時候，面對這些外來者，她們卻成了睜眼瞎。

“是誰在謊報軍情？”一位T細胞女戰士喝道，“我只看到你們的建筑陷落了，但敵方在哪里？相應的抗原呢？”

如果這些崩塌堡壘里面的宮廷小丑還剩最后一口氣，他們一定會叫苦不迭：那么明顯的海妖群已經被復制出來了，就看不見嗎？

可免疫細胞女戰士們完全無知無覺。有許多蛋白顆粒、雜物、細胞從她們眼前掠過，其中也包括不起眼的海妖們，但她們就是視而不見。

“我怎么有印象之前發生過一回這樣的事情來著……”第二位女戰士說。

“不，你沒有印象。”第三名立刻否定了她的幻覺，“一定是你記錯了。”

但她沒有記錯。其實如果整個免疫大軍記性足夠好，那她們一定會記得上一次迎接諾如病毒大駕光臨，搞得體內一團糟的事情。

實際上，那件事就發生在六個月之前。這群海妖悄然入侵腸道，引發了十分強烈的免疫反應，大量免疫軍女戰士進入戰場，對抗著她們的復制，分析著她們的抗原。也不知道她們是怎么蠱惑城池里的那些君主，城池從內部紛紛裂解，還引發了腸道的大洪水，著實給女戰士們的戰斗帶來了極大的麻煩。但那次戰斗過后，女戰士們就好像喝醉了一樣，什么免疫記憶，全忘得一干二凈。

敵人太過狡猾。諾如病毒非常容易變異，哪怕水手已經感染過好幾次，抗原一次又一次地呈遞給免疫大軍，但當下一次海妖們改頭換面出現的時候，免疫系統仍然識別不出她們身上的抗原，更別提吞噬和生產抗體。

戰爭的信號越來越響亮，T細胞只能收拾殘局。戰斗吧！白紙一張的免疫女戰士們只能又一次拆解著自家被感染的堡壘。通過新的抗原呈遞，海妖們的樣子逐漸清晰。

戰斗持續了兩天。水手躺著的時候在發燒，起來的時候就是沖到廁所里上吐下瀉。他流失了大量的水分，來不及補充液體和電解質，當女戰士們鳴金收兵，免疫風暴散去時，已經有大量病毒離開水手的身體。

“這次記清楚了？”戰士們互相提醒，但她們下一次極有可能還是失憶。

（三）僥幸者

在女戰士們的努力下，水手撿回了一條命，其他人類的危險還沒有解除。這是一艘封閉的游船，漂泊在海上。海妖們就像無數個可以自我復制的定時炸彈，已經開始醞釀一起大暴發。

在封閉的環境里，任何事情都可能發生。形形色色的人類往來于餐廳、游戲室、泳池，有些人前一天還是富人，第二天就輸得只能給人洗盤子，有些人迅速地成了朋友和戀人，又在幾天里決定老死不相往來。人們各懷鬼胎，若即若離，但有一種東西可以用自己的方式一一生理的方式，把他們鏈接起來。

那就是這些海妖。

在茫茫大海上，密閉的環境讓飲水和食物充滿危險，她們開始離開水手，進入下一個人的體內。每一次新的征程，她們都能迅猛地完成任務，美麗纖弱的維納斯現在變成了所向披靡的雅典娜。

普通的酒精和免洗洗手液對她們的殺滅效果不夠好，由于相似相溶的原理，那些酒精可以溶解病毒體外的脂質包膜，但她們沒有包膜，所以不會在大醉中崩解。

由于諾如病毒感染的自限性，大部分人的嘔吐、水瀉、腹痛和低燒在幾天內完全康復。但除了一些清潔的淡水和電解質補充劑，沒人對此有所預備，也沒有疫苗來幫助這些免疫女戰士。海妖們靈活多變，分型過多，再加上難以培養，所以至今也沒有一種有效的疫苗來應對她們。即使發明出一種疫苗，也只是對其中的一種分型有效，更不用說在不同細胞造就的培養環境里，生產出的疫苗也會是五花八門。

在靠岸之前醫生只能盡量常規地治療，他憑肉眼也沒辦法看到那些海妖是GⅠ型，還是GⅡ型。過了一段時間，淡水和電解質告急。有些人脫水嚴重，奄奄一息。由于船上硝煙四起，不安的氛圍充斥著船艙，不清潔的糞便和嘔吐物每天都在困擾著船上的每一個人，船長最近是焦頭爛額。他也在拉肚子，但船上的大副卻一點問題都沒有。

“說，是不是你干的？”這天，船長把大副叫到船長室，“不然這玩意怎么不盯上你呢？”

大副很委屈地說：“還有十幾個人也沒拉肚子呀。”

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諾如病毒的檢測

如今，針對諾如病毒感染的檢測，主要是通過實時熒光反轉錄PCR核酸檢測（Real-time RT-PCR）以及諾如病毒抗原、抗體檢測。對諾如病毒的體外培養，如今成功的方法是體外B細胞培養和三維培養，并可用此方法建立新的檢測和評價諾如病毒的方法，以及開發針對性疫苗。但因為諾如病毒變異太快，至今并沒有針對諾如病毒的有效疫苗研發成功。

紅細胞是《工作細胞》中的主角之一，主要工作是運輸氧氣、二氧化碳和營養。紅細胞的原型為現實中人體血液內的紅細胞。

①漕幫

我國清代初期因漕運而興起的幫會，主要業務是運糧，又稱糧船幫。

船長虛弱地揮揮手：“我不管，在靠岸前給我個確切的解釋。”

大副找到第一個拉肚子的水手。在經過一系列的威脅和詢問之后，水手終于把自己吃牡蠣的事供了出來。在醫生口中，大副又知道了自己和船上的十幾個人為什么安然無恙。

“您還記得從海軍退役之前，曾經負傷輸過一回血的事吧？”醫生問道，“您差點因為輸錯了血，死在太平洋的海島上。”

“有這回事。當時說我是B型血。”

“然后我想起這事，統計了一下船上得病的人都是什么血型，結果發現O型血得病的概率比B型血高太多了。”

（四）天賦異稟

現在讓我們重新回到一個人的體內。假使有人失血，那些運載著血紅蛋白的紅細胞小船沒法駛到每個需要氧氣的細胞中。直覺的反應應該是從別人那里引流，但事實證明，擅自把一個人的血液換到另一個人身上，紅細胞小船往往發生船難。

在分子生物學的年代，人類深入人體，終于看懂那些紅細胞為什么不能互相合作一一不同人體內的紅細胞成幫成派，占據著河道，儼然是一個個“漕幫①”;船上雕刻著寡糖或是多肽為材料的特殊浮雕，將彼此區分開來。

這些浮雕體系繁多，例如ABO就是最常見的一種。不同人體內的紅細胞漕幫，就依據浮雕的不同，分為這樣的四大幫派：

只有A抗原浮雕和只有B抗原浮雕的紅細胞，分別造就了A型血幫派和B型血幫派。同時擁有這兩種浮雕的，則是AB型血幫派。如果兩種浮雕都沒有，那就是O型血，但O型血紅細胞的小船上，存在著A、B抗原的前體——H抗原。

同一個人的血清長河中，不應該含有與漕幫幫派相應的抗體一一凝集素②，否則自身的漕幫就不能運輸物資;但可以含有對抗其他幫派的抗體。因此，A型血幫不怕抗B凝集素，B型血幫在合有抗A凝集素的血清里暢行無阻，AB型血的河道里抗A、抗B凝集素都不能出現，而O型血幫的血清中則合有抗A和抗B凝集素。此時，如果將另一個人的血液輸送到這條長河里，它一并帶來的抗體就會識別這些浮雕，導致本地幫派翻船，出現凝血等癥狀。

這就是為什么不同血型之間的人不可以輸血，同型血輸血之前，還需要進行交叉配血試驗，保證雙方的小船都能在對方的河道里暢游而不發生沖突。

有意思的是，ABH等抗原不僅僅在紅細胞的船只上存在，在許多細胞和體液里也存在，比如腸道上皮細胞，這就是組織血型抗原。

眼下，雖然大副洗干凈手、盡量吃干凈的東西，但仍然有這么幾位海妖通過污濁的氣溶膠進入他的消化道。

是攀上腸道上皮細胞的堡壘？還是直接去感染B細胞？海妖四處打量著，但前提是有受體可供她來攀緣。這里的一切在她看來都是光禿禿的，不像O型血那樣，細胞膜的表面表達了足夠的H抗原。

②凝集素

一種對糖蛋白上的糖類具有高度特異性的結合蛋白，能凝集紅細胞，促進細胞間的黏著，它在自然界的動、植物體內廣泛存在。

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孟買型血型

孟買型血型系統又被稱為Hh血型系統，其中基因型為hh的個體的血型為孟買血型，這類血型在我國極其稀有。H抗原是人類重要的血型系統ABO血型的基礎。孟買血型的人體內沒有H抗原，他們不能接受任何ABO血型的血液，因為這些血液中至少含有A、B、H抗原中的一種，對他們來說均為外源抗原，從而引起免疫反應。

而且這明顯是一個非分泌型B型血人。也就是說，他的B型浮雕只存在紅細胞等細胞的表面。他的體液里，本該有一些作為B型浮雕的原材料存在的H抗原，但事實上體液里的H抗原也幾乎不存在。如果給他檢驗血型，那么僅靠提取體液是不夠的。

這感覺相當差勁，就像買了游樂園的門票，進了園之后卻不能玩任何一個項目，腸道的蠕動還在催促著游園的人群不要停留。

時間稍縱即逝，最終把一事無成的她們帶出體外……

（注：ABH、Lewis等組織血型抗原究竟是不是人諾如病毒的細胞受體，目前還未完全研究清楚。）

尾聲

“你是說，人類的血型也會和這種病毒能否成功入侵有關？”

船長聽大副把一切的起因講清楚后，饒有興致地吞下一瓶電解質水。

“有一定的關系。并且這種抗原也能特異地結合牡蠣的細胞，所以即便那個孩子沒有立即吃掉牡蠣，而是用清水把它養起來，讓它吐干凈泥沙，洗凈它的鰓，讓牡蠣把屎拉干凈，但只要是生吃它，仍然有可能感染。”

“涼拌也不行？”

“不行！”大副氣憤地說，“您到底有沒有在聽？涼拌也是生吃！”

“酒精也沒法殺毒？”

“白酒的度數不夠。”

“好失望啊。”船長看著自己的游輪停靠在港口，

“我還挺喜歡吃酒腌生血蚶的。”