替米沙坦對冠心病合并高血壓患者過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達變化、肝細胞生長因子及肝細胞生長因子受體水平的影響

郭烽，楊玉興

(蘭州軍區總醫院干二科，蘭州 730050)

冠心病是全球首要的致死疾病之一，動脈粥樣硬化導致機體冠狀動脈管腔狹窄，導致心肌細胞缺氧缺血，高血糖、高血壓是冠心病的主要危險因素，冠心病合并高血壓在臨床較為常見[1]。近年來，有許多臨床研究指出，有效地血壓控制對于冠心病患者的治療有重要意義，且控制患者的心腦血管事件發生的重要環節是控制血壓，臨床多種抗壓藥物對于心腎保護作用不明顯[1]。替米沙坦是一種新型降壓藥。有研究[2]認為替米沙坦對患者的血管內皮功能具有一定的保護作用，但是臨床看法尚不一致。本研究旨在探討替米沙坦對冠心病合并高血壓患者PPAR-γ表達變化、肝細胞生長因子(HGF)及肝細胞生長因子受體水平變化(c-met)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2016年7月在我院就診的冠心病合并高血壓患者214例，按照隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，各107例。其中觀察組男性69例，女性38例；年齡范圍30～75歲，年齡(56.8±6.0)歲；高血壓Ⅰ級28例，Ⅱ級53例，Ⅲ級26例。對照組中男性68例，女性39例；年齡范圍30～75歲，年齡(55.7±6.6)歲；高血壓Ⅰ級30例，Ⅱ級52例，Ⅲ級25例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①經造影檢測確診為冠心病。②年齡≥18歲；③患者及其家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①近期服用過他汀類、單抗/雙抗、硝酸酯類以及營養心肌藥物；②腎、肝等嚴重器官性疾病；③精神、意識等障礙性疾病。

1.3 方法 兩組患者均給予阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司進口分裝)口服，20 mg/次，1 次/d。對照組給予口服氨氯地平(蘇州東瑞制藥有限公司生產)，5 mg/次，1次/d，觀察組給予替米沙坦(河南潤弘制藥股份有限公司生產)口服，40 mg/次，1次/d。

1.4 觀察指標 兩組患者入院第2天抽取空腹血5 mL，提取上層血漿，-80 ℃冰箱保存，采用酶聯免疫吸附法測定、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、HGF水平，采用免疫散射比濁法測定超敏C反應蛋白水平；采用Westem blot法檢測細胞中PPAR-γ蛋白表達；治療前后，測量兩組患者的血壓；測定患者三酰甘油、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平。用免疫組織化學檢測心臟旁組織中c-met蛋白水平。記錄兩組患者心血管不良事件發生情況。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血壓變化比較 兩組患者治療前血壓差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組患者血壓顯著低于對照組患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血壓比較

2.2 兩組患者治療前后細胞炎性因子比較 兩組患者治療后的基質金屬蛋白酶-9、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素6、超敏C反應蛋白等水平均有所降低，而觀察組患者治療后的基質金屬蛋白酶-9、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、超敏C反應蛋白等水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后細胞炎性因子比較

表3 兩組患者治療前后過氧化物酶體增殖物激活受體γ、肝細胞生長因子及肝細胞生長因子受體水平比較

2.3 兩組患者治療前后PPAR-γ、HGF及c-met水平比較 兩組患者治療后的PPAR-γ、HGF及c-met水平均有所降低，而觀察組患者治療后的PPAR-γ、HGF及c-met水平顯著低于對照組患者(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者心血管事件比較 治療后，兩組患者均無死亡，觀察組患者出現2例不穩定性心絞痛，對照組出現5例不穩定性心絞痛，2例心功能惡化，觀察組心血管不良事件發生率低于對照組。見表4。

表4 兩組患者心血管事件比較

3 討論

冠心病合并高血壓是臨床上的常見疾病，冠心病的獨立危險因素是高血壓，同時患者會伴隨多種臟器功能的減退，因此降血壓的藥物不僅要有較好的降壓效果，最好能夠控制患者血管、心、腦、腎等疾病危險因素，起到保護作用[3-4]。替米沙坦作為一種新型降血壓藥物，其本質上是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑[5-6]。HGF是一種具有特異性的抗損傷修復因子，能夠促進內皮細胞的生長，另外HGF及其特異性受體在共同作用下能夠保護血管內皮，這一過程嚴重影響著冠心病的發展過程。因而血清HGF及其特異性受體水平在臨床上常常被用于反映冠心病嚴重程度。PPAR-γ能夠結合過氧化物增值應答元件，從而調控下游多個基因的表達，而PPAR-γ被激活后會使HGF的表達增加，對血管內皮產生保護作用，因而在臨床上也常被用于反映冠心病的嚴重程度[7-8]。

HGF對于機體內多種細胞的生長分裂、血管的生成等都具有促進作用，其受體是原癌基因編碼的蛋白產物，在各種上皮細胞中都有c-met的表達[9]。HGF及其受體很有可能逆轉以往治療方法中血管內皮功能不全的弊端，而白細胞介素-6能夠促進這一過程[10]。本次研究結果顯示，治療后，兩組患者PPAR-γ、HGF及c-met水平顯著降低，且觀察組低于對照組。可能原因是替米沙坦阻斷了PPAR-γ和ATI受體的雙重活性，且替米沙坦具有特異性，能夠選擇性的阻止血管緊張素Ⅱ結合AT1受體，從而降低了血壓[11-12]。該結果也證實了，替米沙坦能夠顯著降低患者血管局部炎癥，改善血管內皮功能。本次研究結果顯示，兩組患者基質金屬蛋白酶-9、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、超敏C反應蛋白等水平均顯著降低，觀察組顯著低于對照組。這提示替米沙坦抗炎癥作用良好，能夠對動脈粥樣硬化斑塊產生很好的抑制作用。另外本研究中，兩組患者均無死亡，觀察組患者出現2例不穩定性心絞痛，對照組出現5例不穩定性心絞痛，2例心功能惡化，觀察組心血管不良事件發生率高于對照組。可能原因是替米沙坦在降血壓的同時，能夠改善血管內皮功能和心肌狹窄障礙，這提示替米沙坦能夠顯著降低冠心病合并高血壓患者的心血管不良事件發生率，安全性較高。另外，它對高血壓腎病及糖尿病腎病也有保護作用，同時還對高血壓患者的心臟和血管內皮功能起保護作用。

綜上所述，替米沙坦能夠顯著降低冠心病合并高血壓患者PPAR-γ、HGF及c-met水平，對心臟起保護作用，降低心血管不良事件。