二尖瓣病變患者圍手術期心肌營養(yǎng)素-1和腦鈉肽水平與長期結局的相關性

郭志鵬，陳鐵男，張嵬，閆英群，喬帥

泰達國際心血管病醫(yī)院 (天津 300457)

心臟瓣膜病(valvular heart disease，VHD)是由心臟瓣膜病變導致的房室血流動力學和功能改變，在發(fā)展中國家仍有相對較高的發(fā)病率，未經治療可能誘發(fā)心力衰竭。在歐洲，約有22%的VHD是由風濕性心臟病導致的，但在發(fā)展中國家，風濕熱仍是VHD的主要病因，而二尖瓣是風濕性心臟病中最常受到累及的瓣膜。目前，臨床上已經有一些標志物可用于VHD的輔助診斷或評估心力衰竭的程度中，如腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、C反應蛋白、胰島素樣生長因子結合蛋白-2[1-3]。應用蛋白質組學的研究方法，又發(fā)現了更多與VHD相關的蛋白，其中一些未來可能會作為VHD的標志物應用于臨床[4]。BNP是一種監(jiān)測VHD病情的重要指標；此外，在血流動力學已有明顯改變，但無臨床癥狀的患者中，BNP是一種決定是否進行外科干預的重要參考指標[5]。

心肌營養(yǎng)素-1(cardiotrophin 1，CT-1)最初是由Pennica于1995年在小鼠胚胎干細胞模型中發(fā)現的，因可在體外誘導心肌細胞肥大而獲名。在很多心血管、腎臟疾病，如高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死、VHD、代謝綜合征、慢性腎病等患者的血漿中，CT-1的水平會升高[6-7]。作為參與心肌重塑的因子之一，CT-1在與左心室收縮功能減退相關的心力衰竭患者血漿中會有顯著的升高[8]。然而，CT-1與心室功能減退嚴重程度之間的關系，尤其是在瓣膜病中，尚未完全明確。本研究選取二尖瓣病變需行手術治療的患者，對其圍手術期的CT-1和BNP水平進行檢測，并對患者進行長期隨訪，觀察上述兩項指標與長期結局的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年11月22日至2014年6月21日泰達國際心血管病醫(yī)院收治的50例二尖瓣病變患者作為研究對象，均行二尖瓣置換手術，其中男29例，女21例；平均年齡(56.14±9.54)歲；平均身高(164.98±8.24)cm；平均體重(66.91±11.98)kg；平均體質量指數(24.46±3.27)kg/m2；瓣膜病病史1.50～83.25個月，平均(43.24±11.31)個月；因心臟功能失代償出現臨床癥狀1～51個月，平均(22.61±5.37)個月；美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級，Ⅳ級8例，Ⅲ級22例，Ⅱ級15例，Ⅰ級5例；16例在術前18個月內診斷過心力衰竭；18例有高血壓病史，其中1級2例，2級6例，3級10例；37例有不同程度的冠狀動脈狹窄；32例在超聲檢查中發(fā)現有不同程度的肺動脈高壓；23例有心房顫動病史。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準。納入標準：合并冠心病或心房顫動，術中同時行冠狀動脈旁路移植術、心房顫動射頻消融術。排除標準：合并神經系統(tǒng)并發(fā)癥、嚴重肺疾病、腎功能不全、肝功能異常、炎癥、感染、凝血功能異常及甲狀腺功能異常。

1.2 方法

患者住院后均行手術相關常規(guī)實驗室檢查，于術前、術后即刻、術后12 h，分別用EDTA真空采血管收集血液標本5 ml，以3 500 r/min離心15 min后儲存于-80 ℃低溫冰箱中，采用ELISA試劑盒(CUSABIO BIOTECH，Life Sciences Advanced Technologies Inc，USA)，按照操作手冊檢測CT-1和BNP水平。

1.3 臨床評價

隨訪48～60個月，記錄患者長期結局；根據長期結局將患者分為長期結局不良組與良好組，比較兩組圍手術期各時點(術前、術后即刻、術后12 h)的CT-1與BNP水平，分析二尖瓣病變患者圍手術期CT-1與BNP水平對長期結局的影響。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數據處理。根據數據特點，分別使用均數±標準差/標準誤或中位數(四分位數)記錄，應用正態(tài)概率圖檢測連續(xù)數據是否符合正態(tài)分布，對非正態(tài)分布數據先行對數轉換再行統(tǒng)計分析，同指標多時點比較采用一般重復度量檢驗分析，對于存在協(xié)變量的數據進行偏相關分析；采用二元Logistic回歸分析二尖瓣病變患者圍手術期CT-1與BNP水平對長期結局的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果

圍手術期無死亡患者，平均隨訪(54.15±5.21)個月。50例患者中，3例患者分別于術后12、23、60個月死于心力衰竭，2例患者因抗凝不當發(fā)生腦梗死，將上述5例患者劃分為長期結局不良組，其他45例患者存活，劃分為長期結局良好組。患者的生存曲線見圖1。

圖1 患者的生存曲線

2.2 長期結局不良組與良好組圍手術期CT-1與BNP水平比較

術后即刻、術后12 h，兩組CT-1、BNP水平均高于術前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術后12 h，兩組CT-1、BNP水平均低于術后即刻，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；長期結局不良組圍手術期各時點(術前、術后即刻、術后12 h)CT-1與BNP水平均高于長期結局良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組組間、時點、組間·時點CT-1(F=642.16、89.36、32.14)與BNP(F=374.68、68.75、20.69)水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表1。

2.3 二尖瓣病變患者圍手術期CT-1與BNP水平影響長期結局的回歸分析結果

將二尖瓣病變患者圍手術期CT-1與BNP水平作為自變量，將長期結局作為因變量(1=長期結局不良，0=長期結局良好)，經Logistic回歸分析結果顯示，二尖瓣病變患者圍手術期(術前、術后即刻、術后12 h)CT-1與BNP水平過表達是長期結局不良的危險因素(OR>1，P<0.05)，見表2。

表2 二尖瓣病變患者圍手術期CT-1與BNP水平影響長期結局的回歸分析結果

3 討論

BNP是一種已經廣泛應用于臨床的心力衰竭診斷標志物。有研究證實，N端BNP前體(N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)可作為不良事件以及6個月內再入院和死亡的強預測因子[9]。有研究證實，毛細血管處測得的BNP與血漿中的BNP同樣具有診斷意義[10]。Berry等[11]建議，將BNP濃度100 ng/L作為預防心臟事件的臨界點。

CT-1屬于白血病抑制因子/纖毛神經營養(yǎng)因子/抑癌素M/白細胞介素-6/白細胞介素-11細胞因子家族。人類編碼CT-1的基因位于染色體16p11.1-16p11.2。其mRNA的長度為1.7 kb，在成年人的心臟、肺、大腦、骨骼肌、卵巢、結腸、前列腺、睪丸及胎兒的腎臟、肺中均有表達。此外，血管內皮細胞和脂肪細胞也可以合成和分泌CT-1；CT-1可進一步通過跨膜蛋白gp130達到刺激心肌細胞肥大的作用，在心肌肥厚的生理和病理過程中發(fā)揮一定的作用[12]。基于CT-1的這一作用，有研究指出，CT-1可能與心力衰竭的病情進展存在關系，并可用于心力衰竭的輔助診斷中[13]。有研究發(fā)現，CT-1與其他細胞因子，如轉化生長因子-β、Syndecan蛋白、胱抑素C，對合并高血壓的心力衰竭患者，都具有一定的診斷價值[14-15]。此外，當發(fā)生右心衰竭時，外源性的CT-1還具有減輕病理改變、恢復收縮功能的作用[16]。基于此，本研究選取二尖瓣病變手術患者，對圍手術期CT-1和BNP進行觀察，得出CT-1和BNP在術后呈現升高，在術后即刻達到峰值；且通過統(tǒng)計分析可以看出，圍手術期CT-1與BNP過表達可增加長期結局不良發(fā)生風險。但因本研究納入的指標較少，未能全面分析二尖瓣病變患者長期結局不良的影響因素，結論尚有局限，應增加相關指標探討，進一步分析患者長期結局不良的危險因素。

總之，二尖瓣病變患者圍手術期CT-1、BNP水平過表達可增加長期結局不良發(fā)生風險，應加強圍手術期CT-1、BNP水平監(jiān)測，并制定針對性治療措施。