誘導鐵死亡——腫瘤治療的新途徑

史夢琳 張會祿 羅忠光 陳堅

摘 要 鐵死亡（ferroptosis）是一種新發(fā)現(xiàn)的調控性細胞死亡方式。誘導鐵死亡是腫瘤治療的新途徑。本文介紹近年來有關腫瘤細胞鐵死亡的誘導途徑及其分子調控機制的研究進展，以及誘導鐵死亡在消化道腫瘤治療領域中的應用前景。

關鍵詞 鐵死亡 脂質過氧化 抗腫瘤 谷胱甘肽過氧化物酶4

中圖分類號：R730.23； R979.19 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）23-0016-05

Ferroptosis induction—a novel target of anticancer

SHI Menglin， ZHANG Huilu， LUO Zhongguang， CHEN Jian

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Ferroptosis is a kind of newly discovered regulatory cell death and has a potential application in cancer therapy. In this review， we summarize the recent research progress in the induction pathway of tumor cell ferroptosis and its molecular regulation mechanism and the application prospects of induced ferroptosis in the treatment of gastrointestinal tumors.

KEY WORDS ferroptosis； lipid peroxidation； anticancer； glutathion peroxidase 4

鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、壞死和自噬的新型調控性細胞死亡方式。鐵死亡需有鐵的參與，其由鐵依賴性的活性氧積聚所引發(fā)，在細胞形態(tài)上以線粒體變小和雙層膜變厚為標志，在生物化學成分上以脂質過氧化的發(fā)生為特征[1]。細胞內脂質過氧化水平受到精細調控：一方面，細胞膜上高表達的多不飽和脂肪酸極易受到二價鐵誘導的脂質活性氧的攻擊或經(jīng)脂氧合酶作用而被氧化，引發(fā)脂質過氧化級聯(lián)反應，導致大量脂質過氧化物的積聚；另一方面，抗氧化體系的谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathion peroxidase 4， GPX4）會將脂質過氧化物還原成相應的脂醇，從而減輕脂質過氧化負擔，保護細胞膜免受損傷。只有當此調控系統(tǒng)失衡，致使脂質過氧化物積聚量達致死量時，才會發(fā)生鐵死亡。

許多病理過程涉及鐵死亡的發(fā)生，如神經(jīng)退行性疾病、腦卒中和缺血-再灌注損傷等，保護細胞免于鐵死亡是治療這些疾病的重要策略。鐵死亡抑制劑現(xiàn)主要有兩類：一類可破壞鐵死亡的鐵依賴性，如鐵螯合劑去鐵胺等；另一類是能中和脂質活性氧的脂溶性抗氧化劑，如維生素E、鐵抑素-1和liproxstatin-1等[2]。其中，鐵抑素-1能在多種情況下特異性地防止鐵死亡，更有學者通過研究其在抑制細胞脂質過氧化時的亞細胞分布，進一步揭示了鐵死亡可能的亞細胞機制[3]。

自Dixon等[1]證實erastin在RAS突變型腫瘤細胞系中誘導的細胞死亡為鐵死亡后，鐵死亡在腫瘤研究領域便倍受關注。越來越多的腫瘤細胞被發(fā)現(xiàn)可誘導發(fā)生鐵死亡。同時，新近研究還發(fā)現(xiàn)，當腫瘤通過兩種重要機制發(fā)生耐藥時，即腫瘤細胞發(fā)生上皮-間質轉化或獲得“干性”成為腫瘤干細胞時，反而對鐵死亡誘導更敏感。因此，誘導鐵死亡不僅可成為一種新的抑制腫瘤細胞生長的手段，而且也為逆轉腫瘤耐藥提供了一種新的有希望的途徑。

已發(fā)現(xiàn)一些具有誘導腫瘤細胞鐵死亡作用的藥物或化合物，它們可依作用機制分為3類。

1.1 耗竭谷胱甘肽

erastin是典型的鐵死亡誘導劑，其能直接抑制細胞膜上的胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白SystemXc-，減少細胞外胱氨酸被轉運入細胞內[1]。胱氨酸的缺失使得細胞內谷胱甘肽合成減少，進而間接抑制下游的GPX4，加速脂質過氧化物積聚至致死量，誘導鐵死亡[4]。丁硫氨酸-亞砜亞胺則可通過抑制γ-谷氨酰胺半胱氨酸合成酶的活性而阻斷谷胱甘肽的合成，最終促使鐵死亡發(fā)生[4]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有多種藥物可通過耗竭谷胱甘肽的機制而誘導鐵死亡，如抗炎藥柳氮磺胺吡啶和多激酶抑制劑索拉非尼均能通過抑制SystemXc-而誘導某些特定的腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡[1， 5]；常用的抗腫瘤藥順鉑因可與谷胱甘肽形成復合物，故也有鐵死亡誘導作用[6]。

1.2 抑制GPX4

除了耗竭谷胱甘肽間接抑制GPX4之外，還可直接抑制GPX4而誘導鐵死亡。彌漫大B細胞淋巴瘤和腎細胞癌等腫瘤細胞被發(fā)現(xiàn)對GPX4調節(jié)的鐵死亡非常敏感[4， 7]，一些耐藥腫瘤細胞也高度依賴于GPX4維持自己的生存[8]。因此，GPX4是某些腫瘤治療的新靶點。（1S，3R）-RSL3是這類鐵死亡誘導劑的典型代表，其能與GPX4活性位點上的硒代半胱氨酸發(fā)生共價作用，由此滅活GPX4[4， 9]。烷化劑六甲蜜胺和化合物withaferin A、ML162等也可通過滅活GPX4來誘導鐵死亡[10]。此外，Shimada等[11]通過篩選和結構優(yōu)化得到一種高效的小分子鐵死亡誘導劑FIN56，后者除能直接滅活GPX4外，還可通過激活角鯊烯合成酶來減少抗氧化劑輔酶Q10的合成，增強鐵死亡誘導作用。

1.3 干擾鐵穩(wěn)態(tài)

鐵死亡是一種鐵依賴性的細胞死亡方式，鐵在鐵死亡中的作用主要體現(xiàn)在兩個方面[10]：①充足的游離活性鐵組成活性鐵池，其可通過芬頓反應產生大量的羥基自由基，后者會以非酶促方式促進脂質活性氧的形成；②脂氧合酶家族是介導脂質酶促氧化的主要酶類，它們依賴于鐵供給維持活性。因此，對腫瘤細胞的鐵穩(wěn)態(tài)進行干預并構建鐵超載狀態(tài)也是一種誘導鐵死亡的策略。一些與鐵代謝相關的分子可用作干預腫瘤細胞鐵穩(wěn)態(tài)的有用的靶點。Ma等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用溶酶體干擾劑西拉美辛和酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼能使乳腺癌細胞內的鐵轉運蛋白表達減少、轉鐵蛋白表達增加，由此促進溶酶體內鐵過載，最終誘導乳腺癌細胞鐵死亡。雙氫青蒿素也能誘導急性髓細胞白血病（acute myelocytic leukemia， AML）細胞鐵死亡，研究發(fā)現(xiàn)系經(jīng)加速白血病細胞內鐵蛋白降解并誘導白血病細胞自噬而實現(xiàn)的[13]。

此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，直接補充細胞活性鐵池以構建鐵超載狀態(tài)也可誘導鐵死亡。Fang等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，補充檸檬酸鐵銨能誘導人纖維肉瘤HT-1080細胞死亡，且檸檬酸鐵銨的此作用可被鐵抑素-1和liproxstatin-1兩種鐵死亡抑制劑有效抑制，但小鼠肝細胞系AML12細胞則對檸檬酸鐵銨的誘導細胞死亡作用較為抵抗，提示鐵過載性鐵死亡的發(fā)生可能存在一定的腫瘤細胞類型選擇性。也有研究者使用硫酸亞鐵銨成功誘導了神經(jīng)母細胞瘤細胞的鐵死亡[15]。這些研究結果提示，外源性鐵劑在鐵死亡中不僅起著增敏劑的作用，且也有用作有效的鐵死亡誘導劑的潛力。

腫瘤細胞在生長和增殖過程中常會發(fā)展產生強烈的鐵依賴性，對鐵的攝取增多、外排減少，即“鐵成癮”[16]。這種異常的鐵代謝往往導致腫瘤細胞具有較高的鐵和基礎活性氧水平，并可能賦予其對鐵負荷敏感的特性。最近一項對AML的研究發(fā)現(xiàn)，多個AML細胞系和AML患者樣本中的鐵轉運蛋白表達明顯減少，這些AML細胞對一種氧化鐵納米制劑ferumoxytol所誘導的氧化應激十分敏感，并在患者腫瘤組織異種移植（patient-derived xenografts， PDX）動物模型中觀察到，使用ferumoxytol能顯著抑制AML細胞的生長[17]，原因可能與誘導了鐵死亡相關。該研究結果進一步提示，鐵負荷治療有望成為具有異常鐵代謝特征的腫瘤治療新途徑。

2.1 p53

p533KR是p53的一種乙酰化突變體，其雖已不能誘導細胞周期阻滯和細胞衰老、凋亡的發(fā)生，但仍保留著對腫瘤的抑制功能，提示p53還可通過其他非傳統(tǒng)信號通路抑制腫瘤生長[18]。p53的作用靶點有一些與鐵代謝相關，如胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白的關鍵組分SLC7A11，這使得p53可調控鐵死亡[19]。p53表達減少能部分減少由erastin誘導的鐵死亡[19-22]，盡管這種鐵死亡并不依賴于p53[21]。

不過，活性氧發(fā)生劑叔丁基過氧化氫（tert-butyl hydroperoxide， TBH）誘導的腫瘤細胞鐵死亡完全依賴于p53活性，且和p53調控SLC7A11的表達有關[19]。腫瘤組織內的活性氧水平往往較高，p533KR此時可能正是通過促進鐵死亡來抑制腫瘤細胞生長和增殖的。新近Chu等[23]的研究揭示，花生四烯酸12-脂氧合酶（arachidonate 12-lipoxygenase， ALOX12）在上述依賴于p53的鐵死亡中起著重要作用。p53能抑制SLC7A11的表達，使本該與SLC7A11結合的ALOX12更多地呈游離狀態(tài)而被激活，由此介導氧化應激下的鐵死亡，且此過程不依賴于GPX4。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素誘導p533KR表達后可顯著抑制PDX細胞的生長，而敲除ALOX12則會減弱這種作用，同時導致鐵死亡相關標志物Ptgs2的表達顯著減少[23]。p53-ALOX12軸的發(fā)現(xiàn)不僅闡明了一種不同于抑制GPX4的鐵死亡誘導途徑，且也可用來解釋為何在一些腫瘤細胞系中p53的作用恰恰相反。例如，在人結腸癌HCT116和人纖維肉瘤HT1080細胞中，不僅不能觀察到p53誘導的鐵死亡，且反而觀察到p53能通過其他信號通路拮抗erastin誘導的鐵死亡[24-25]，這可能與這些腫瘤細胞中ALOX12的表達減少有關[23]。

2.2 核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2， NRF2）

NRF2是機體抵御氧化應激的關鍵調控因子之一，其在正常生理情況時會因KEAP1介導的泛素化作用而被降解，故維持于較低水平。Sun等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，在使用erastin和索拉非尼誘導肝細胞癌細胞鐵死亡時，KEAP1和NRF2的相互作用可被p62破壞，導致NRF2水平增高，進而上調下游抗氧化基因的表達，最終使肝癌細胞拮抗鐵死亡的發(fā)生。ARF是另一種可與NRF2相互作用的腫瘤抑制蛋白，其通常通過p53發(fā)揮作用。不過，Chen等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，ARF并不通過KEAP1介導的泛素化作用來調節(jié)NRF2水平，而是通過抑制依賴于CBP的NRF2乙酰化來直接減弱NRF2的轉錄活性，下調SLC7A11等下游靶基因的表達，最終促進TBH誘導的腫瘤細胞鐵死亡的發(fā)生，且不需p53的參與。需指出的是，NRF2下游抗氧化靶基因的表達并不總是導致拮抗鐵死亡的發(fā)生。例如，在對神經(jīng)母細胞瘤細胞和心肌細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，NRF2介導的血紅素加氧酶1過表達反而會通過降解血紅素來釋放大量的游離鐵，使細胞鐵超載而發(fā)生鐵死亡[15， 27]。

2.3 長鏈脂酰輔酶A合成酶（acyl-CoA synthetase long chain family， ACSL）4

ACSL負責將長鏈脂肪酸催化轉化為長鏈脂酰輔酶A，這是體內脂肪酸分解或脂質合成過程的第一步。ACSL成員ACSL4是腫瘤細胞鐵死亡的重要貢獻者[28]。ACSL4傾向于將多不飽和脂肪酸中的花生四烯酸和腎上腺酸分別催化轉化為花生四烯酰輔酶A和腎上腺酰輔酶A，這些產物能夠參與磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇等帶負電荷磷脂的合成。磷脂酰乙醇胺是鐵死亡過程中脂質過氧化的關鍵底物，特別是在GPX4被抑制的情況下。因此，ACSL4基因敲除或功能抑制均可有效阻止鐵死亡的發(fā)生[29-30]。現(xiàn)已有多項研究結果提示，ACSL4可用作預測腫瘤細胞能否順利發(fā)生鐵死亡的生物標志物[28， 30-31]。此外，Cheng等[32]的研究顯示，ACSL4介導的鐵死亡能抑制膠質瘤細胞增殖，故有成為膠質瘤治療新靶點的潛力。然而，Chu等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，ACSL4雖然對erastin或（1S，3R）-RSL3誘導的鐵死亡是必不可缺的，但其不能決定p53-ALOX12介導的鐵死亡的最終發(fā)生，該過程是否還需ACSL家族其他成員的參與仍待研究。

2.4 線粒體代謝

線粒體是大多數(shù)細胞能量的主要來源，其通過氧化磷酸化為細胞提供充足的三磷酸腺苷，此外還是連接細胞糖、脂和氨基酸代謝的重要樞紐。惡性腫瘤常有異常的血流動力學特征，導致其間歇性缺氧，迫使腫瘤細胞依賴于糖酵解產生能量，即Warburg效應。Miess等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，腎透明細胞癌細胞高度依賴于谷胱甘肽的生物合成和GPX4來防止鐵死亡的發(fā)生，這與其von Hippel-Lindau（VHL）基因失活密切相關。恢復腎透明細胞癌細胞的VHL表達，可重新激活線粒體的β氧化和氧化磷酸化，促進脂肪酸降解和脂滴含量降低，通過幫助減少脂質過氧化而恢復腎透明細胞癌細胞對鐵死亡的拮抗功能[7]。然而，Gao等[33]的研究通過Parkin介導的有絲分裂來耗盡線粒體，結果卻發(fā)現(xiàn)人纖維肉瘤HT1080細胞對半胱氨酸剝奪所致鐵死亡的敏感性大大降低，線粒體的檸檬酸循環(huán)和電子傳遞鏈在其中起了不可或缺的作用。Gao等[33]的研究還通過共聚焦成像檢查了脂質活性氧探針的亞細胞定位，結果發(fā)現(xiàn)在經(jīng)erastin處理的HT1080細胞和小鼠胚胎成纖維細胞中，氧化的探針首先表現(xiàn)為明顯的線粒體定位，隨后定位于細胞膜，提示線粒體脂質過氧化可能是半胱氨酸剝奪所致鐵死亡中的重要脂質過氧化事件，而這可能是活躍的檸檬酸循環(huán)和電子傳遞鏈引起的線粒體膜超極化所致。Fang等[27]對阿霉素處理的心肌細胞的研究也提供了線粒體脂質過氧化與鐵死亡發(fā)生密切相關的證據(jù)。但抑制GPX4所誘導的鐵死亡并不受控于線粒體功能，其原因很可能是一旦GPX4被抑制，由其他機制產生的低量脂質活性氧便會通過Fenton反應迅速增加脂質活性氧的產量；也可能是GPX4的失活會向某些負責脂質活性氧產生的酶傳遞信號，從而使之過度激活，產生足量的脂質活性氧，最終引發(fā)鐵死亡[33]。

3.1 結直腸癌

erastin和（1S，3R）-RSL3均可誘導結直腸癌細胞鐵死亡，且不受RAS基因狀態(tài)的影響[24， 34]。有研究表明，p53可調控結直腸癌細胞的鐵死亡[24]。當p53缺失或突變時，二肽基肽酶-4的核轉位被抑制，并會與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）氧化酶-1形成復合物而促進脂質過氧化，提高結直腸癌細胞對erastin誘導的鐵死亡的敏感性。p53突變的結直腸癌患者的預后較差，這提示此類患者可能為SystemXc-阻斷式鐵死亡的潛在敏感人群。誘導結直腸癌細胞鐵死亡也為解決結直腸癌耐藥提供了一種可行的策略。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）阻斷治療轉移性結直腸癌已取得一定進展，但因RAS突變型患者對其存在固有耐藥性而難以用于此類結直腸癌患者。Chen等[35]從中藥薏苡仁中分離到一種化合物β-欖香烯，后者與西妥昔單抗聯(lián)用能通過誘導鐵死亡和抑制上皮-間質轉化而抑制RAS突變型結直腸癌原位腫瘤的生長和轉移。此外，雖然RAS野生型結直腸癌患者是EGFR阻斷治療的敏感人群，但他們仍會獲得耐藥性。新近研究發(fā)現(xiàn)，維生素C可通過促進活性氧產生和干擾細胞鐵代謝而誘發(fā)結直腸癌細胞鐵死亡，其與西妥昔單抗聯(lián)用具有抗腫瘤協(xié)同作用，同時延緩結直腸癌對西妥昔單抗獲得性耐藥的出現(xiàn)[36]。由于維生素C以較高劑量使用也能被患者很好耐受，這一聯(lián)用方案具有臨床研究價值。

3.2 胃癌

有關胃癌細胞鐵死亡調控及其分子機制的研究尚少。Hao等[37]在使用erastin誘導胃癌細胞鐵死亡的研究中發(fā)現(xiàn)，使半胱氨酸雙加氧酶1（cysteine dioxygenase 1， CDO1）失活后，erastin的作用即會被抑制。采用噻唑藍比色法檢測c-Myb過表達和CDO1低表達對胃癌細胞生長的抑制作用，發(fā)現(xiàn)CDO1失活會降低c-Myb對erastin所誘導的鐵死亡的促進作用。熒光素酶實驗進一步顯示，c-Myb和CDO1基因應答元件之間存在直接的相互作用，提示c-Myb是通過與CDO1基因啟動子結合來介導胃癌細胞鐵死亡的。Zhang等[38]在對胃癌腫瘤微環(huán)境的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts， CAFs）分泌的外泌體中含有miR-522，后者能通過直接靶向花生四烯酸15-脂氧合酶而阻斷脂質活性氧的積聚和拮抗胃癌細胞的鐵死亡。即使對CAFs給予亞致死劑量的順鉑或紫杉醇后，miR-522也會在泛素特異性蛋白酶7-異質型胞核核糖核蛋白A1軸被激活的情況下被大量包裝到其外泌體中，提示這可能是胃癌獲得性耐藥的一種機制。

2019年10月，德國維爾茨堡大學等的研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體相關凋亡誘導因子2是一種以前未認識到的抗細胞鐵死亡蛋白，并將其重新命名為鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1， FSP1）[39]。FSP1能拮抗GPX4缺失所引起的腫瘤細胞鐵死亡，其抗鐵死亡作用由輔酶Q10介導：泛醌捕獲脂質過氧化自由基，F(xiàn)SP1則通過NADPH催化輔酶Q10再生。此過程需有N-肉豆蔻酰基轉移酶（N-myristoyltransferase， NMT）的催化。因此，抑制FSP1、GPX4、NMT或它們的組合即能誘導鐵死亡。

作為一種不同于細胞壞死、凋亡和自噬的新型調控性細胞死亡方式，鐵死亡在腫瘤治療領域有著很好的應用前景，尤其適用于某些已對標準治療方案耐藥的腫瘤患者。當然，目前仍需加強對鐵死亡的不同誘導途徑及其詳細分子機制的研究，以促進鐵死亡誘導劑的研究與開發(fā)。

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