高血壓腦出血行神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)患者血清NSE Cys-C水平與預(yù)后的相關(guān)性研究

呂國(guó)偉 姜 羽 辛孟杰 張文進(jìn) 張 輝△ 朱旭強(qiáng)

1)鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

高血壓在世界各國(guó)的患病率高達(dá)10%～20%，而高血壓腦出血(hypertensive intraceerebral hemorrhage，HICH)是高血壓的并發(fā)癥，占急性腦血管病的20%～30%。患者通常因勞累或情緒波動(dòng)而引起腦出血，表現(xiàn)為突然頭痛或昏迷、眩暈、嘔吐、失語(yǔ)，甚至意識(shí)障礙[1]。高血壓腦出血發(fā)作急，出血后病情進(jìn)展迅速，血腫因占位效應(yīng)不僅會(huì)導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)的物理?yè)p傷，還會(huì)造成周圍組織水腫，并引發(fā)繼發(fā)性感染及損傷，不利于神經(jīng)功能恢復(fù)，病死率和致殘率極高，給患者及其家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[2-3]。外科手術(shù)能夠改善HICH患者情況，傳統(tǒng)開顱手術(shù)具有良好清除血腫作用，但手術(shù)創(chuàng)面較大，且其對(duì)腦組織損傷較大，術(shù)后并發(fā)癥多。而神經(jīng)內(nèi)鏡下的微創(chuàng)手術(shù)能提供優(yōu)質(zhì)的術(shù)野保障，且腦組織損傷小，是清除顱內(nèi)血腫、降低顱內(nèi)壓的有效方法，且能縮短手術(shù)時(shí)間、操作方便，對(duì)人體創(chuàng)傷小，不良反應(yīng)較少，有利于術(shù)后恢復(fù)[4-5]。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是一種特異性蛋白質(zhì)，存在于生物體的糖酵解代謝過程中，且NSE不與細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白結(jié)合，正常情況下血細(xì)胞中的NSE比腦內(nèi)至少低30倍[6-7]。當(dāng)發(fā)生腦損傷時(shí)，血腦屏障通透性增加，神經(jīng)元纖維破裂，細(xì)胞膜的完整性被破壞，NSE從缺氧、缺血的細(xì)胞內(nèi)釋放進(jìn)入血液[8]。研究表明血NSE含量與腦血管病、顱腦損傷、腦炎等疾病相關(guān)，能有效反映腦損傷程度[9]。胱抑素C(Cystatin C，Cys-C)是重要的蛋白酶，由機(jī)體有核細(xì)胞產(chǎn)生，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，能抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，廣泛存在于各種體液中，在血液中濃度較為穩(wěn)定，是較為理想的反映腎小球?yàn)V過率的內(nèi)生標(biāo)志物[10]。近年來(lái)研究表明Cys-C也與心腦血管疾病相關(guān)，有研究表明Cys-C升高是大量腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也有研究表明Cys-C與血壓之間存在一定的關(guān)系[11-12]。HICH發(fā)生時(shí)促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發(fā)展，而有研究表明Cys-C在多個(gè)環(huán)節(jié)參與血管病變，使淀粉樣病變蛋白沉積，從而引發(fā)血管病變，加重AS的進(jìn)展，影響HICH患者預(yù)后[13]。本文回顧性分析神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)后HICH患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素及手術(shù)對(duì)血清NSE、Cys-C影響，以期為改善患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1．1一般資料回顧性分析2016-01—2019-01鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院高血壓腦出血患者78例，均行神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合高血壓腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT檢查證實(shí)；(2)發(fā)病至入院時(shí)間24 h內(nèi)；(3)無(wú)其他腦血管疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓或顱內(nèi)腫瘤患者；(2)存在凝血機(jī)制、神經(jīng)功能障礙者；(3)卒中出血、腦血管畸形等引發(fā)腦出血者；(4)伴精神疾病者；(5)存在心、肺、腎或惡性腫瘤者。其中男43例，女35例，年齡52～71(60.13±3.42)歲；高血壓病程4～12(7.86±2.13)a。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1．2手術(shù)方法患者均行神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)：采取全麻，CT掃描確定血腫部位，采用電鉆進(jìn)行顱骨鉆孔，將硬膜“十”字剪開，對(duì)局部腦組織進(jìn)行電凝，導(dǎo)入鏡鞘及內(nèi)鏡，對(duì)血腫塊進(jìn)行穿刺，將血腫塊吸出，吸出過程內(nèi)鏡隨血腫位置進(jìn)行調(diào)整，并充分止血，遇到較硬血塊將其夾碎吸出。采用生理鹽水沖洗血腫腔，在血腫腔放置止血材料，縫合頭部。術(shù)前微創(chuàng)切口設(shè)計(jì)、術(shù)后血腫清除情況及手術(shù)前后CT檢查見圖1。

1．3觀察指標(biāo)(1)2組NSE與Cys-C比較：所有患者于術(shù)前、術(shù)后7 d清晨采集靜脈血，離心10 min，取上層血清，采用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清Cys-C水平，采用ELISA法檢測(cè)血清中NSE，試劑盒購(gòu)自北京博奧生物科技有限公司，操作均按照說(shuō)明書進(jìn)行。(2)預(yù)后：術(shù)后3個(gè)月采用電話或門診模式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，參照格拉斯哥預(yù)后量表[14](Glasgow outcome scale，GOS)對(duì)觀察組患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)分。1分：死亡；2分：植物生存；3分：重度殘疾，需照料日常生活；4分：輕度殘疾，可獨(dú)立生活；5分：恢復(fù)良好。將術(shù)后4～5分49例為預(yù)后良好組，1～3分29例為預(yù)后不良組。(3)入院昏迷指數(shù)[15]：入院時(shí)所有患者采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)進(jìn)行昏迷評(píng)分，正常人昏迷指數(shù)滿分15分，昏迷程度越重者昏迷指數(shù)越低。輕度13～14分，中度9～12分，重度3～8分。

圖1 患者術(shù)前微創(chuàng)切口設(shè)計(jì)(A)、術(shù)中血腫清除情況(B)及手術(shù)前后CT檢查(C、D) A：術(shù)前血腫定位，微創(chuàng)切口設(shè)計(jì)；B：微創(chuàng)神經(jīng)內(nèi)鏡下血腫清除情況，黑色尖頭所指為血腫位置；C：右側(cè)顳頂葉出血術(shù)前CT；D：術(shù)后2 h頭顱CT顯示血腫完全清除，引流管位于血腫腔內(nèi)Figure 1 Preoperative minimally invasive incision design (A)，intraoperative hematoma removal (B) and CT images before and after surgery (C，D)

2 結(jié)果

2．12組患者術(shù)前及術(shù)后血清NSE與Cys-C水平比較術(shù)后患者血清NSE、Cys-C水平均下降，且預(yù)后良好組均低于預(yù)后不良組(P<0.05)。見表1。

表1 2組術(shù)前、術(shù)后血清NSE與Cys-C水平比較

2．2術(shù)后血清NSE、Cys-C預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的ROC分析采用術(shù)后血清NSE、Cys-C預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良時(shí)，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的AUC最大為0.836，高于單一的NSE、Cys-C的0.788、0.737(P<0.05)。見表2、圖2。

2．3預(yù)后不良的單因素分析2組患者性別、出血部位、血腫形態(tài)均無(wú)明顯差異(P>0.05)，在年齡、出血量、出血破入腦室、入院時(shí)GCS評(píng)分、NSE、Cys-C方面有明顯差異(P<0.05)。見表3。

表2 術(shù)后血清NSE、Cys-C預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良的ROC分析

圖2 NSE及Cys-C評(píng)估預(yù)后的ROC曲線Figure 2 ROC curves of NSE and Cys-C for assessing prognosis

2．4預(yù)后不良的多因素分析以預(yù)后結(jié)果為因變量(預(yù)后良好為0，預(yù)后不良為1)，將單因素中差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(年齡、出血量、出血破入腦室、入院時(shí)GCS評(píng)分、術(shù)后NSE、術(shù)后Cys-C)作為自變量，并進(jìn)行賦值，年齡(<60歲=0，≥60歲=1)，腦出血量(<50 mL=0，≥50 mL=1)，出血破入腦室(否=0，是=1)，入院時(shí)GCS評(píng)分(>6分=0，≤6分=1)，NSE(<10.827 μg/mL=0，≥10.827 μg/mL=1)，Cys-C(<1.545 mg/L=0，≥1.545 mg/L=1)，并將其納入Logisitic回歸模型中，回歸方程為0.721×年齡+0.634×出血量+0.412×出血破入腦室+0.356×入院時(shí)GCS評(píng)分+0.548×NSE+0.482×Cys-C，結(jié)果顯示年齡≥60歲、出血量≥50 mL、出血破入腦室、入院時(shí)GCS評(píng)分≤6分、術(shù)后NSE≥10.827 μg/mL、Cys-C≥1.545 mg/L是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表3 預(yù)后不良的單因素分析

表4 預(yù)后不良的多因素分析

3 討論

近年來(lái)HICH的發(fā)病率逐漸升高，大多HICH患者出血部位在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，大量血腫會(huì)壓迫周圍腦組織，造成大腦缺血，且血腫代謝產(chǎn)物會(huì)引起繼發(fā)性傷害。HICH病死率高達(dá)52%，80%的生存者存留不同程度殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[16]。神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)能有效清除血腫，發(fā)揮止血作用，降低顱內(nèi)壓，促進(jìn)大腦血流供應(yīng)，同時(shí)避開重要神經(jīng)及大血管區(qū)域，減少腦組織損傷，降低術(shù)后神經(jīng)功能損傷程度，并降低手術(shù)時(shí)間，減少感染，有利于患者預(yù)后[17-18]。但仍有部分患者存在預(yù)后不良情況，因此分析影響患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，并尋求能夠預(yù)測(cè)預(yù)后情況的血清學(xué)指標(biāo)尤為重要[19]。

NSE屬于烯醇化酶，正常情況下體液中的NSE含量很低，而當(dāng)腦組織損傷時(shí)血腦屏障被破壞，NSE不與細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白結(jié)合，釋放入腦脊液，從而進(jìn)入血液循環(huán)[20]。研究顯示NSE是神經(jīng)元損傷最靈敏的指標(biāo)，在腦血管疾病、腦損傷中均能評(píng)估患者神經(jīng)損傷程度及預(yù)后[21-22]。本研究中術(shù)后2組血清NSE水平均下降，且預(yù)后良好組高于預(yù)后不良組，多因素分析顯示術(shù)后NSE≥10.827 μg/mL是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)能改善患者HICH病情，降低NSE水平，而術(shù)后NSE水平較高患者提示預(yù)后不良。神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)后患者血腫清除，血腫分解釋放毒性物質(zhì)減少，緩解顱內(nèi)缺血情況，神經(jīng)元功能逐漸恢復(fù)，NSE水平較治療前下降[23]。研究表明變性、壞死的腦神經(jīng)細(xì)胞越多，出血量越大，NSE釋放的越多，血清中NSE濃度越高，提示預(yù)后不良[24]。還有學(xué)者[25]動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HICH患者術(shù)前術(shù)后的NSE水平，在第7天血清NSE水平明顯下降，提示預(yù)后良好，而第1、3、7天血清NSE水平變化不大，患者可能留下嚴(yán)重殘疾。因此臨床應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者術(shù)后NSE水平。

Cys-C是蛋白酶抑制劑，產(chǎn)生于機(jī)體所有的有核細(xì)胞，在血液中濃度一般較穩(wěn)定。研究表明[26]炎癥介質(zhì)及腦損傷刺激血管壁，而使血管損傷處的半胱氨酸蛋白酶過度表達(dá)，使得Cys-C水平上升。Cys-C在血管損害中起重要作用，會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌增生，研究表明HICH引發(fā)AS[27]，AS使組織蛋白酶活躍表達(dá)，而作為組織蛋白酶抑制物的Cys-C，其水平也隨之上升。本研究中2組血清Cys-C水平均下降，且預(yù)后良好組高于預(yù)后不良組，多因素分析顯示術(shù)后Cys-C≥1.545 mg/L是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)能降低患者Cys-C水平，而術(shù)后Cys-C水平仍較高患者，表明其神經(jīng)元損傷嚴(yán)重，存在殘疾甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后不良。研究表明Cys-C水平高者更容易發(fā)生不良預(yù)后，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)Cys-C的監(jiān)控[28]。還有研究表明Cys-C水平與腦損傷體積有關(guān)，腦出血后機(jī)體血液循環(huán)障礙，內(nèi)分泌功能紊亂，出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，使腎小球?yàn)V過率降低，降低了Cys-C的排出量，嚴(yán)重影響患者腎功能，從而導(dǎo)致預(yù)后不良[29]。因而Cys-C水平能成為患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，臨床應(yīng)予以監(jiān)控。采用術(shù)后血清NSE、Cys-C預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良時(shí)，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的AUC最大為0.836，高于單一的NSE、Cys-C，說(shuō)明聯(lián)合預(yù)測(cè)效果更好。

本研究顯示年齡≥60歲、腦出血量≥50 mL、出血破入腦室、入院時(shí)GCS評(píng)分≤6分是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡較大患者身體功能及免疫較差，影響患者術(shù)后恢復(fù)；而出血量較多影響患者腦脊液循環(huán)，病情惡化，導(dǎo)致預(yù)后較差[30]。血塊破入腦室會(huì)加重腦水腫，并損害患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加病死率。大部分研究均認(rèn)為意識(shí)狀態(tài)是HICH患者預(yù)后的關(guān)鍵，當(dāng)其評(píng)分較低時(shí)預(yù)后較差[31]，因而當(dāng)HICH患者出現(xiàn)癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)并及早進(jìn)行手術(shù)。

神經(jīng)內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)能有效降低HICH患者血清NSE、Cys-C水平，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后不良的效能最佳。多因素分析表明年齡≥60歲、腦出血量≥50 mL、出血破入腦室、入院時(shí)GCS評(píng)分≤6分、術(shù)后NSE≥10.827 μg/mL、Cys-C≥1.545 mg/L是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而當(dāng)患者出現(xiàn)先兆癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，同時(shí)臨床應(yīng)重視監(jiān)測(cè)患者NSE、Cys-C水平，從而進(jìn)行針對(duì)性治療，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，改善預(yù)后。