調節T細胞對多發性骨髓瘤患者治療反應的影響

蔣引娣，李月，劉接班，焦雯靜，張亞莉

咸陽市中心醫院血液內科，陜西 咸陽 712000

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一組克隆性漿細胞在骨髓中累積形成的一種腫瘤性疾病，大部分患者出現造血功能衰竭和溶骨性破壞[1-2]。近年來隨著蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米和免疫調節藥物沙利度胺、來那度胺在臨床上的廣泛應用顯著提高了患者的治療效果，中位生存期由3年提高到7年左右，但目前MM仍然是一種不可治愈的疾病，大部分患者終因疾病進展而死亡[3-5]。除了骨髓瘤細胞中的分子學和遺傳學異常，免疫抑制細胞和免疫抑制分子為骨髓瘤細胞提供的保護性微環境降低了骨髓瘤細胞對治療的敏感性可能也是降低治療效果的重要原因[6-7]。Treg細胞是表達CD4+、CD25和轉錄因子Foxp3的一種T細胞，在促進腫瘤細胞發生免疫逃逸的過程中發揮了重要作用[8]。目前越來越多的研究表面Treg抑制宿主T細胞發揮抗腫瘤免疫反應是MM疾病進展的重要原因[9-10]。然而，Treg對MM患者治療反應的影響尚不明確。因此，本研究對我院接受硼替佐米為基礎治療的MM骨髓中Treg的表達及其對治療反應的影響進行了分析，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年3月至2019年6月在咸陽市中心醫院血液內科接受以硼替佐米為基礎聯合化療(硼替佐米+地塞米松或硼替佐米+地塞米松+環磷酰胺)的65例初治MM患者骨髓中Treg細胞的表達特點及其對治療的反應。所有患者的診斷符合國際骨髓瘤工作組的診斷標準[11]。其中男性36例，女性29例；年齡42～75歲，平均(62.2±7.2)歲；IgA型32例，非IgA重鏈型24例，輕鏈型9例。排除合并糖尿病、慢性肺病、乙型肝炎和感染患者。以65例MM患者Treg細胞的中位數作為臨界值，分為高Treg組(Treg≥3.22%)35例和低Treg組(Treg＜3.22%)30例。

1.2 方法 患者入院后均實施硼替佐米為基礎的聯合化療(硼替佐米+地塞米松或硼替佐米+地塞米松+環磷酰胺)，每21 d為一個療程，治療6～8個療程、達到非常好的治療反應以上的患者每3個月應用硼替佐米為基礎的化療維持治療1次。

1.3 觀察指標 比較兩組患者的性別、年齡、MM類型、平均療程數、平均血鈣濃度、平均血紅蛋白濃度以及非常好的部分緩解(VGPR)率。

1.4 療效評定標準 按國際骨髓瘤工作組的相關診斷標準[12]評價療效，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微緩解(MR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0軟件進行數據統計分析，計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料比較 兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組患者的治療反應比較 65例患者接受以硼替佐米為基礎的聯合化療后，35例患者獲得了VGPR及以上的治療反應，其中低Treg組獲得VGPR及以上的比例為65.71%，明顯高于高Treg組的40.00%，差異有統計學意義(χ2=4.297，P＜0.05)。此外，低Treg組患者所需的平均療程數、平均血鈣濃度明顯低于高Treg組，而平均血紅蛋白濃度明顯高于高Treg組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者的基線資料比較

表2 兩組患者的治療反應比較()

表2 兩組患者的治療反應比較()

images/BZ_101_207_2691_2273_2752.png低Treg組高Treg組t值P值35 30 2.55±0.38 4.37±0.55 15.697＜0.05 101.56±15.36 78.28±11.21 6.876＜0.05 1.02±0.25 2.48±0.53 10.357＜0.05

3 討論

骨髓瘤細胞中的分子學和遺傳學異常形成的腫瘤抗原本可以被宿主的免疫細胞發現并清除，但是MM一旦形成鮮有自發緩解發生，其中免疫抑制細胞和免疫抑制分子提供的免疫抑制性微環境降低了腫瘤細胞對化療的敏感性，可能是疾病進展的重要原因[6，13]。Treg是構成腫瘤免疫抑制微環境的重要成分，通過直接接觸或分泌的細胞因子抑制效應性T細胞的增殖和活化，在多種實體腫瘤如胃癌、胰腺癌及血液腫瘤中表達增加是患者不良預后的獨立危險因素[14-15]。

本研究最重要的發現是盡管高Treg組和低Treg組MM患者在年齡、疾病類型等方面差異無統計學意義，但高Treg組MM患者中達到VGPR及以上比例的患者顯著低于低Treg組，并且所需的治療周期明顯增加。表明診斷時Treg細胞增高的患者預后可能較差，這可能和硼替佐米的作用機制有關，因為硼替佐米與骨髓瘤細胞的蛋白酶體可逆性結合誘導腫瘤細胞的凋亡發揮抗骨髓瘤效應[16]。然而，持續的抗腫瘤效應需要回復宿主的免疫功能才可能有效地清除殘留的骨髓瘤細胞[17]。本研究與DOSANI等[18]研究結果均表明接受以硼替佐米為基礎方案治療的MM患者可能不能有效克服免疫抑制性微環境對疾病預后的不良影響。因此，本研究為硼替佐米與具有免疫調節作用的治療方案聯合如來那度胺可能進一步提高患者的治療效果提供了理論依據。

其次，本研究還發現，高Treg組MM患者的血紅蛋白濃度明顯低于低Treg組患者，平均血鈣濃度高于低Treg組。這與STOCKER等[19]研究結果類似。這可能是由于Treg細胞形成的免疫抑制性微環境導致骨髓瘤細胞發生免疫逃逸，發生免疫逃逸的骨髓瘤細胞通過釋放的血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子IL-10等促進破骨細胞活化導致骨組織被重吸收導致溶骨性破壞、高鈣血癥的形成。

綜上所述，Treg細胞增高的患者接受以硼替佐米為基礎方案治療，即使經過較長的治療周期獲得VGPR及以上的比例也較低，因此，對于起病時Treg細胞較高的患者應聯合具有免疫調節機制方案可能會進一步提高患者的治療效果。