降纖酶與阿加曲班對急性缺血性腦卒中患者腦血流動力學 凝血/纖溶系統及血清GFAP OPN的影響

于 洋 項廣宇 李 濤 錢 哲

許昌市中心醫院，河南 許昌 461000

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是由于腦內血供突然中斷或急劇減少，腦組織因缺血、缺氧而引起的相關癥狀，具有起病急促、病情危重、病死率高的特點[1-3]。臨床認為有效促進腦內血栓溶解、改善缺血腦組織血液灌注為治療AIS的主要手段[4]。降纖酶屬蛋白水解酶溶栓劑，可提升纖溶活性，有研究報道降纖酶可提升缺血性腦血管病患者腦血流量，改善患者神經功能[5-6]。阿加曲班屬于新型抗凝藥物，起效迅速，無免疫原，能降低凝血酶活性，改善臨床癥狀[7-8]。但目前臨床尚未見降纖酶結合阿加曲班治療AIS的研究報道，其確切療效與患者臨床獲益情況仍需大量研究論證。本研究首次分析兩者聯合對AIS患者腦血流動力學、凝血/纖溶系統及血清神經膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、骨橋蛋白(OPN)表達的影響。

1 資料及方法

1．1一般資料選取2018-03—2020-05許昌市中心醫院AIS患者124例，以隨機數字表分為研究組(n=62)、對照組(n=62)。2組一般資料，如年齡、性別、體重指數(BMI)、腦梗死部位、合并疾病、吸煙、飲酒等差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

1．2入選標準(1)納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中AIS有關診斷標準，且經CT、MRI檢查確診；②初次發病；③單側腦梗死；④發病至入院時間<24 h；⑤知曉本研究，簽訂知情同意書，可配合完成治療。(2)排除標準：①具有腦出血病史或出血傾向；②近期應用抗凝、抗血小板聚集、免疫抑制劑等藥物治療；③存在消化道潰瘍病史；④合并惡性腫瘤、全身感染性疾病、嚴重腦外傷；⑤合并心、肝、腎等臟器嚴重功能障礙；⑥對降纖酶、阿加曲班過敏。

1．3方法

1．3．1 治療方法：2組均采取調脂、抗血小板聚集、抗感染、降壓、降糖、維持水電解質平衡等常規治療。在此基礎上，對照組予以降纖酶(北京賽升藥業股份有限公司，國藥準字H20040927)治療：降纖酶注射液10 U溶于250 mL無菌生理鹽水內，靜滴時間>1 h，1次/d。研究組予以降纖酶聯合阿加曲班(湖南賽隆藥業有限公司，國藥準字H20193374)治療：①降纖酶治療方法、劑量與對照組一致；②阿加曲班：入院第1～2 天予以阿加曲班60 mg溶于150 mL生理鹽水中，24 h持續靜滴；第3～7天予以阿加曲班10 mg+150 mL生理鹽水，3 h靜滴完畢，2次/d。2組均治療1周。

1．3．2 檢測方法：治療前、治療1周后采集患者6 mL晨起空腹靜脈血，取3 mL離心處理，提取血漿，以凝血檢測儀(德國 BE-XRM)測定血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)水平；發色底物法檢測血漿纖溶酶原活性(PLG)，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司。將另3 mL血樣以離心機離心10 min，轉速3 000 r/min，收集血清，以酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、GFAP、OPN水平。

1．4療效判定標準治療1周后進行療效評價，臨床癥狀未見緩解或加重，NIHSS評分較治療前降低<18%為無效；臨床癥狀有所緩解，NIHSS評分降低18%～45%為有效；臨床癥狀顯著緩解，NIHSS評分降低46%～90%，病殘程度1～3級為顯效；臨床癥狀消失，NIHSS評分降低≥91%，病殘程度0級為治愈，總有效率=(有效+顯效+治愈)/總例數×100%。

1．5觀察指標(1)臨床療效；(2)治療前后神經功能缺損程度，以NIHSS量表評估，總分0～45分，分值越低，神經功能缺損程度越低[9-11]；(3)治療前后日常生活能力，以日常生活活動能力量表(BI)評價，總分0～100分[12]；(4)治療前后大腦中動脈血流動力學指標[收縮期峰值血流速度(Vmax)、阻力指數(PI)、平均血流速度(Vmean)]，應用經顱多普勒超聲診斷儀(德國，DWL2000)測定；(5)治療前后凝血/纖溶系統指標(PT、APTT、PLG、FIB)；(6)治療前后血清炎癥因子指標(IL-6、TNF-α、hs-CRP)；(7)治療前后血清GFAP、OPN水平。

2 結果

2．1療效研究組治療1周后總有效率較對照組高(P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 [n(%)]Table 2 Comparison of curative effect between two groups [n(%)]

2．2NIHSS、BI評分2組治療前NIHSS、BI評分相比差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后研究組NIHSS評分低于對照組，BI評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

2．3大腦中動脈血流動力學指標2組治療前Vmax、PI、Vmean水平相比差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，研究組Vmax、Vmean水平高于對照組，PI水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組NIHSS、BI評分比較 (分，

2．4凝血/纖溶系統指標2組治療前PT、APTT、PLG、FIB水平相比差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療1周后PT、APTT、FIB水平較治療前降低，且研究組低于對照組，PLG水平較治療前提高，且研究組高于對照組(P<0.05)。見表5。

2．5血清炎癥因子指標2組治療前血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平相比差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，研究組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組(P<0.05)。見表6。

2．6血清GFAP、OPN2組治療前血清GFAP、OPN水平相比差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，研究組血清GFAP、OPN水平低于對照組(P<0.05)。見表7。

表4 2組大腦中動脈血流動力學指標比較Table 4 Comparison of middle cerebral artery hemodynamic indexes in two

表5 2組凝血/纖溶系統指標比較Table 5 Comparison of coagulation/fibrinolysis system indexes in two

表6 2組血清炎癥因子指標比較Table 6 Comparison of serum inflammatory factors in the two

表7 2組血清GFAP、OPN比較

3 討論

AIS發病與血栓、動脈粥樣硬化、血小板功能異常等有關，若治療不及時可導致患者死亡[13-14]。降纖酶具有較強溶栓作用，研究報道降纖酶治療后總有效率為80.77%，且患者腦神經功能、血流動力學等得到一定程度改善[15]。本研究中應用降纖酶治療后總有效率79.03%，且臨床各指標均改善，與上述研究相符。分析原因為降纖酶可下調纖溶酶原激活劑抑制因子表達，提高組織纖維溶酶原激活物表達，恢復溶栓系統功能，促進血栓溶解；可抑制血小板與紅細胞聚集，下調血管外周阻力，降低血液黏稠度，促進側支循環建立，改善血管微循環，且可起到明顯抗脂質過氧化作用，清除有害自由基，并一定程度阻滯一氧化氮生成，緩解血管與神經損傷，保護腦組織。有研究報道，降纖酶對纖維蛋白原分子與蛋白C還可產生作用，利于改善血液流變學情況[16-17]。

抗凝治療為AIS重要治療方法，而阿加曲班為一種凝血酶抑制劑。研究報道，對急性腦梗死患者在阿替普酶靜脈溶栓基礎上聯用阿加曲班治療總有效率達96.0%，且血流動力學情況改善更顯著[18]。本研究發現，研究組治療1周后總有效率達95.16%，且NIHSS評分、PI與PT、APTT、FIB水平低于對照組，BI評分、Vmax、Vmean、PLG水平高于對照組，與上述研究符合，表明降纖酶結合阿加曲班治療AIS患者能改善腦血流動力學與凝血/纖溶系統，降低神經功能缺損，提升日常生活能力及療效。其原因為阿加曲班能可逆性與凝血酶活性位點相結合，抑制血纖維蛋白生成與蛋白酶C、凝血因子活化，抑制血小板聚集，改善血液流變學與局部血液循環。研究證實阿加曲班能經由抑制局部凝血酶，改善腦梗死灶局部血供，保護缺血半暗帶，促進神經功能恢復[19]。研究報道阿加曲班還能對內皮因子系統起到調節作用，改善血管內皮功能，并減輕由于炎癥反應造成的血管內皮細胞損傷，保護腦血管，促進腦血管供血、供氧能力恢復，進而為腦組織修復提供有利條件，提升治療效果[20-22]。

炎癥反應在AIS粥樣動脈硬化、發病后神經元損傷等過程中具有重要作用，而IL-6、TNF-α、hs-CRP均為重要炎癥反應指標，可參與機體炎癥反應，表達與機體炎癥反應程度、腦梗死病情嚴重程度呈正相關[23-25]。本研究發現，應用降纖酶結合阿加曲班治療后患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平降低更明顯，炎癥反應緩解更顯著。分析其原因可能與阿加曲班能降低凝血酶活性，抑制E-選擇素、P-選擇素表達，進而減輕機體炎癥反應。此外，GFAP為星形膠質細胞活化與特異性標志物，當產生AIS時可加速星形膠質細胞增殖，致GFAP表達增高，且其表達與患者神經損傷有關[26-30]。OPN為多功能蛋白之一，能參與炎癥免疫反應、傷口愈合等多種病理生理過程，研究報道缺血性腦卒中患者頸動脈、冠狀動脈中OPN呈高表達，可加速血管重塑，且血管內皮損傷后內皮細胞、平滑肌細胞中OPN表達顯著增高，可加速動脈粥樣硬化、血栓形成，與腦梗死發生、進展有關[31-33]。本研究中研究組治療1周后血清GFAP、OPN水平低于對照組，表明降纖酶與阿加曲班治療AIS患者可下調GFAP、OPN表達，推測原因可能與聯用阿加曲班治療可減輕血管內皮損傷、保護腦血管、改善腦缺血區供血供氧、抑制神經細胞凋亡等有關。

降纖酶聯合阿加曲班治療AIS患者能改善腦血流動力學與凝血/纖溶系統，緩解炎癥反應，抑制GFAP、OPN表達，降低神經功能缺損程度，提高日常生活能力及療效，值得臨床推廣。