兒童抗NMDA受體腦炎研究進展

陳慧君，賀希敏

(定西市人民醫院，甘肅 定西 743000)

抗NMDAR腦炎是一種免疫介導的神經炎性疾病，其特征是針對海馬中NDMA受體的NR2B、NR2A亞基的自身抗體，最初它被診斷為最常見的卵巢畸胎瘤相關的副腫瘤疾病，但是已發表的病例報告顯示，這種關聯的證據只有31%的18歲以下兒童和9%的14歲以下兒童[1]，而在一個由99名患者組成的病例系列中發現，27%(64%NMDAR抗體陽性)的患者在單純皰疹性腦炎后2—16周發展為自身免疫性腦炎，同時該病與HLA-I等位基因B*07∶02和HLA-II等位基因DRB1*16∶02相關[1-2]。

加利福尼亞腦炎項目發現，在支原體感染后的兒童中產生了抗NMDAR抗體，它歸因于人體對病原體表達非特異性免疫反應，從而導致針對NMDAR的抗體[3]，因此有必要在病毒性腦炎的異常表現中篩查伴隨的自身免疫性腦炎。

1 流行病學

抗NMDA受體腦炎的發病率為1.5/百萬，其中女性發病率更高(75%)。文獻顯示，非白人種族個體患卵巢畸胎瘤的風險更高，因此其患抗NMDAR腦炎的風險會增加。

1.1 病理生理學

NMDAR是一種興奮性谷氨酸受體，被激活后可使Nah和Ca通道激活，導致谷氨酸和甘氨酸結合到它們各自的位點。有證據表明，這些抗體是由穿過血腦屏障的抗體產生細胞在CNS中產生的，當抗體與NMDAR結合時，會導致這些受體從細胞表面內化，從而導致受體功能低下，機能減退的受體未能引起多巴胺能中腦邊緣途徑的強直抑制，導致精神癥狀[4-5]。

NMDAR以高密度存在于額顳區，它在抗NMDAR腦炎中萎縮，導致行為、學習和記憶改變，利用超分辨率顯微鏡模型和蒙特卡洛模擬的研究發現NMDAR與其他蛋白質之間相互作用的重要性，這些相互作用的破壞重現了患者身上觀察到的臨床癥狀，諸如苯環利定之類的藥物可以模擬抗NMDAR腦炎的癥狀，因為它們是受體的拮抗劑。

1.2 臨床分期

抗NMDAR腦炎有四個臨床階段。

1)前驅階段：特征是發燒、頭痛、惡心、嘔吐和上呼吸道感染等癥狀。

2)疾病階段： MRI異常或胞吞現象，這種現象在數周內減少，癥狀沒有明顯變化，這些發現與細胞毒性CD 8 + T細胞介導的腦炎明顯不同，后者存在廣泛的神經元丟失，因此造成精神上的病理階段。此階段持續1—2周。兒童表現為行為改變、易怒、發脾氣、昏迷、躁狂癥狀、行為爆發、睡眠障礙和多動。

3)神經系統階段：此階段持續數周至數月。兒童表現為癲癇發作、肌張力障礙或癲癇持續狀態，在幾周內可以看到語言變化，易出現心律不齊、自主神經不穩定、換氣不足和呼吸窘迫。與自主神經功能障礙和過度通氣相比，兒童言語功能障礙更為常見。除了典型的癲癇發作之外，還可能發展為運動功能障礙，例如口面部運動障礙，幼兒可能會出現共濟失調，甚至喪失行走能力。

4)恢復階段：相關癥狀逆向恢復，最慢的改善是認知和精神功能。通過適當的免疫治療和多學科護理，患者可以在幾個月的治療后進入恢復階段，恢復后抗體持續存在，晚期大多數患者在出院時都能完全恢復認知和行為異常。

2 診斷

要確認臨床診斷，需要在血清或CSF樣品中顯示針對NMDAR GluN1亞基的IgG抗體。CSF樣本還顯示出淋巴細胞性細胞增多、蛋白質升高和CSF特異的寡克隆帶。腦部MRI顯示，海馬、額葉皮層、顳中葉、小腦皮層、脊髓和延髓呈雙側T2或FLAIR信號高信號[6]。腦電圖顯示，在δ和θ范圍內癲癇發作持續緩慢的連續節律性和混亂性活動，因為90%的患者在疾病發作期間的某個時候腦電圖的速度變慢。

3 臨床管理

出現神經系統癥狀的兒童可能會出現自主神經功能紊亂、換氣過度、心律不齊或運動亢進，這些孩子應在ICU中接受治療。一線治療包括畸胎瘤切除術(如果存在)，包括皮質類固醇在內的免疫療法、靜脈內免疫球蛋白或血漿置換及支持治療，當患者沒有潛在的腫瘤時，可以使用利妥昔單抗或環磷酰胺進行二線治療。無腫瘤患者更容易復發，建議使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤等藥物繼續免疫抑制至少一年。可樂定、曲唑酮和苯并二氮雜有助于逆轉睡眠障礙，苯巴比妥、三苯并菲和阿片類藥物可以治療劇烈躁動，甲氨蝶呤或右美托咪定輸注對頑固性躁動兒童有益，苯二氮卓類藥物可以治療強直性癥狀，每天給予患者最多20～30 mg的勞拉西泮。在對苯二氮卓類藥物沒有反應的情況下，電驚厥療法也可能是一種治療選擇。使用典型的或非典型的抗精神病藥可以治療精神病和行為癥狀，嚴重的多巴胺阻塞可加劇運動障礙，可能會出現抗精神病藥物惡性綜合癥的發展，這可能會使抗NMDAR腦炎復雜化并誤診[7]。喹硫平是治療精神病的首選藥物，丙戊酸鹽是一種情緒穩定劑，還可以預防癲癇發作，加巴噴丁和鋰鹽也可用于情緒失調。如果兒童對上述任何一種治療方法均無改善，則可考慮機械通氣以及氯胺酮或異丙酚輸注。5歲以下兒童患丙泊酚輸注綜合征的風險更高，接受異丙酚超過24小時的兒童需要監護，兒童應避免與皮質類固醇激素療法同時使用的肌肉松弛劑，以防止肌病。

靜息性心動過速是在患有抗NMDAR腦炎的兒科人群中最常見的自主神經和血液動力學不穩定性之一。心動過緩與小兒年齡段的癲癇發作有關，因此腦電圖至關重要，格隆溴銨或茶堿等藥物已顯示可預防嚴重的心動過緩。自主神經功能異常可表現為溫度波動和血壓異常，在高熱狀態下，運動障礙加劇，必須使用退熱劑和冷卻毯來維持積極的溫度控制。開始全面的康復計劃至關重要，康復治療應包括物理治療、職業治療和言語治療。

4 鑒別診斷、預后、

該病需要與藥物濫用、感染性腦炎、小兒自身免疫性神經精神疾病、兒童急性腦病的后天可逆性自閉癥、兒童免疫介導的舞蹈病性腦病綜合征、急性彌漫性淋巴細胞性腦膜腦炎、急性可逆性邊緣性腦炎、急性少年非皰疹性腦炎、ADEM、風濕病、原發性精神病相鑒別。Dalmau顯示，NMDAR腦炎患者中有75%的患者完全康復或有輕度后遺癥，而其他25%的患者則患有嚴重的CNS缺陷或最終死亡。其他一些研究在診斷的前幾個月中也發現了類似的病史和癥狀，這表明一生的復發風險為12%～24%[8]。早期識別和治療已顯示出對海馬體的損害較小，但仍未確定癥狀發作和治療開始之間的最佳時間窗。

5 展望

兒科醫生和神經科醫生必須及時開展工作，以促進早期篩查和診斷。對ICU中患者的管理需要一個由神經科醫生、精神科醫生、營養師和理療師組成的團隊采用多學科方法。使用血清或CSF樣本測試可以輕松診斷出抗NMDAR腦炎，同時警惕患者出現人格改變、異常動作或姿勢、癲癇發作、植物神經不穩定或換氣不足，因此該病的早期診斷治療在臨床上具有挑戰性，因為它涉及多種病因和復雜的臨床表現。由醫生組成的跨專業團隊需要進行長期監控，康復和神經科團隊也必須不斷進行跟進，而跨學科的交流與合作對于這種情況下的患者預后至關重要。