艾司西酞普蘭聯合小劑量米氮平治療老年腦卒中后抑郁的效果及其對血清25-羥維生素D3水平的影響

馮 鴿，董東梅，高西平，王麗萍

(開封市人民醫院神經內科，河南 開封 475000)

老年腦卒中后抑郁系腦卒中后腦區缺血性損傷，患者表現為困倦、乏力、頭痛、頭暈、睡眠障礙、軀體疼痛、食欲不振等抑郁癥狀，嚴重影響患者生活質量[1]。25-羥維生素D3(25-hydroxyvitamin D3，25HVD3)與5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)為重要的抗抑郁因子，其中25HVD3可通過與維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)結合，促進神經元發育，誘導5-HT、去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、多巴胺等興奮性神經遞質的釋放合成[2]；5-HT可通過作用于大腦神經元突觸后膜上5-HT1A受體及5-HT2受體來調節睡眠、認知及情緒[3]。艾司西酞普蘭為常用的臨床抗抑郁藥物，可通過增進中樞神經系統5-HT的作用，抑制5-HT的再攝取，增加突觸間隙中5-HT含量，應有一定的抗抑郁效果[4]。但因其對25HVD3調節較弱，患者治療后仍存在較為嚴重的抑郁情緒，可表現為意志減退、思維遲緩、認知功能損害等癥狀，影響患者生活質量。小劑量米氮平可通過拮抗大腦中樞神經元中5-HT2及5-HT3受體，進一步提高5-HT對睡眠、認知及情緒的正向調節作用[5]。此外，研究報道米氮平與25HVD3存在一定的正相關[6]，但因大劑量米氮平具有較嚴重的嗜睡、鎮靜、口干、體重增加、眩暈、疲乏等不良反應，提示艾司西酞普蘭聯合小劑量米氮平治療老年腦卒中后抑郁或許可在確保安全性的同時提高其臨床療效。基于此，本研究旨在探討艾司西酞普蘭聯合小劑量米氮平治療老年腦卒中后抑郁的臨床效果。現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2019年10月于本院就診的老年腦卒中后抑郁患者131例，按照隨機數字表法分為對照組(65例)和研究組(66例)。對照組男36例，女29例；年齡66～79歲，平均(71.34±3.49)歲；病程3～56 h，平均(30.39±7.42)h；發病原因：腦梗死48例，腦出血17例。研究組男32例，女34例；年齡65～78歲，平均(71.57±3.83)歲；病程4～54 h，平均(29.75±7.81)h；發病原因：腦梗死43例，腦出血23例。本研究已獲得倫理委員會批準，患者家屬已簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選取標準

①納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》腦卒中診斷標準[7]；且經顱腦CT確診；符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版(精神障礙分類)》中抑郁的診斷標準[8]；年齡為 65～80 歲。②排除標準：腦卒中前已患抑郁癥；近期有抗抑郁藥物服用史；脫落病例。

1.3 方法

兩組患者均給予血常規、肝功檢查、心電圖監測、抗血小板治療、降壓、調脂、抗自由基、控制血糖、予以神經營養劑等常規治療。

對照組給予艾司西酞普蘭治療：口服艾司西酞普蘭(西安楊森制藥有限公司，批準文號：H20150163，規格：10 mg×7片/盒)，起始劑量為5 mg/d，持續3 d，此后調整為10 mg/d，依患者個體反應可逐漸加量，最高劑量不超過20 mg/d，總共持續4周。

研究組在對照組的基礎上增加小劑量米氮平治療：米氮平(杭州默沙東制藥有限公司，批準文號：J20150132，規格：30 mg×10 片/盒)，起始劑量為15 mg/d，持續3 d，此后調整為30 mg/d，依患者個體反應可逐漸加量，最高劑量不超過45 mg/d，總共持續4周。

1.4 觀察指標

觀察4周后兩組患者臨床療效、藥物安全性、抑郁改善效果、抗抑郁因子水平。

(1)臨床療效[9]：計算患者治療后HAMD下降幅度。①顯效：下降幅度超過75%。②有效：下降幅度為25%～75%。③無效：下降幅度低于25%。臨床有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)藥物安全性：統計兩組患者頭痛、口干、頭暈、惡心、嗜睡等不良反應發生情況。(3)抑郁改善效果：①分別于治療前后經抑郁自評量表評分(SDS)從情感癥狀、心理障礙、軀體障礙、精神運動障礙等方面評估，總分為100分，評分與抑郁程度正相關。②分別于治療前后經抑郁量表評分(HAMD)從軀體化、焦慮、睡眠障礙、認知障礙等方面評估，總分為52分，評分與抑郁程度正相關。③分別于治療前后經生活質量評分(ADL)從吃飯、穿衣、洗澡、活動等方面評價，總分為100分，評分與生活質量正相關。(4)抗抑郁因子水平：分別于治療前、治療后采集患者空腹靜脈血離心后，經酶聯免疫吸附法(廠商：北京博暉創新)檢測患者血清25-羥維生素D3(25-hydroxyvitamin D3，25HVD3)水平；經酶聯免疫吸附法(廠商：上海烜雅生物)檢測患者血清5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平；二者水平與抑郁程度負相關。25HVD3參考值為11.25～14.95 ng/ml；5-HT參考值為9.00～11.55 ng/ul。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組臨床療效顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n，%)

2.2 兩組抑郁改善效果比較

治療前兩組患者SDS、HAMD、ADL評分均無顯著差異(P>0.05)。治療后兩組患者SDS、HAMD評分均降低(P<0.05)，且研究組低于對照組(P<0.05)；治療后兩組患者ADL評分均升高(P<0.05)，且研究組高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組抑郁改善效果比較(分，

2.3 兩組抗抑郁因子水平比較

治療前兩組患者25HVD3、5-HT水平比較均無顯著差異(P>0.05)。治療后兩組患者25HVD3、5-HT均升高(P<0.05)，且研究組高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者抗抑郁因子水平比較

2.4 兩組不良反應比較

對照組中，頭痛1例，口干4例，頭暈2例，惡心1例，嗜睡3例，不良反應發生率16.92%(11/65)；研究組中，口干、頭暈、惡心、嗜睡各1例，不良反應發生率6.06%(4/66)。研究組不良反應發生率顯著低于對照組(χ2=4.210，P=0.040)。

3 討論

老年腦卒中后梗死病灶可累及額顳葉、基底節、腦干腹側等腦區，導致機體釋放大量5-HT、NE、谷氨酸等興奮性神經遞質，機體出現神經遞質再攝取功能障礙，進而誘發患者抑郁癥狀[10]。臨床常用抗抑郁藥物為艾司西酞普蘭，其為具有生物活性的西酞普蘭同分異構體，可通過阻斷5-HT再攝取功能、增加5-HT活性，可有效提高患者大腦神經元突觸間隙中5-HT含量，具有一定抗抑郁效果。但因其僅能阻斷5-HT再攝取，無法促進神經元分泌5-HT，患者仍可表現為一定的抑郁情緒，導致患者出現思維遲緩、意志減退、認知功能障礙等抑郁癥狀，影響患者穿衣、飲食、軀體活動等生活質量。米氮平為強效的5-HT2及5-HT3 受體拮抗劑，可進一步提高大腦神經元突觸間隙中5-HT含量，強化5-HT對睡眠、認知及情緒的正向調節作用。同時，神經失調性睡眠障礙患兒中小劑量米氮平與25HVD3具有較好的相關性，表明小劑量米氮平或許可通過參與調控25HVD3的水平來改善老年腦卒中后抑郁臨床療效，但目前相關研究鮮有報道。

研究表明，下丘腦、海馬、大腦皮質、黑質、腦橋網狀核、杏仁核等腦區具有豐富的VDR表達量，且主要分布于膠質細胞與中樞神經元的細胞核中[11]。25HVD3與中腦黑質處多巴胺能大腦神經元中VDR結合后，可調控神經營養因子的表達、誘導多巴胺能大腦神經元的生長、發育及分化，促進多巴胺、5-HT、谷氨酸、NE等興奮性神經遞質的釋放，加強其對情緒、認知、睡眠覺醒周期的調控作用[12]，有效緩解患者抑郁癥狀。米氮平與艾司西酞普蘭聯合使用后，①可通過阻斷5-HT2及5-HT3 受體，進一步提高5-HT含量，增強其對正向調節睡眠、認知及情緒的作用。②可通過阻斷腎上腺 α2受體及中樞NE能神經系統[13]，促進 NE 釋放，進一步強化抗抑郁作用。③可通過特異性阻斷突觸后膜上5-HT2 受體，減少5-HT2受體興奮后導致的食欲不振、惡心嘔吐等胃腸道癥狀[14]，促進患者對營養物質的吸收作用，從而促進25HVD3生物轉化，全面提高抗抑郁作用，緩解患者困倦、乏力、頭痛、頭暈、睡眠障礙、軀體疼痛、食欲不振等抑郁癥狀，調動患者活動積極性，提高患者生活質量。本研究中，研究組臨床有效率顯著高于對照組(P<0.05)，不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)。表明艾司西酞普蘭聯合小劑量米氮平治療老年腦卒中后抑郁可通過提高25HVD3、5-HT抗抑郁因子水平來緩解抑郁，提高臨床療效且安全性較高。官少兵等[15]研究中，經艾司西酞普蘭聯合小劑量米氮平治療老年腦卒中后抑郁的臨床有效率顯著高與對照組，惡心、嘔吐、口干、失眠、便秘等不良反應顯著低于對照組，與本文研究基本一致。

SDS、HAMD量表均為評價抑郁程度的指標，其評分與患者抑郁程度正相關；生活質量評分(ADL)為評價生活質量的指標，其評分與生活質量正相關；25-羥維生素D3(25HVD3)、5-羥色胺(5-HT)為抗抑郁因子，其水平與抑郁程度負相關。本研究中，治療后研究組抑郁自評量表評分(SDS)、抑郁量表評分(HAMD)均顯著低于對照組(P<0.05)，生活質量評分(ADL)顯著高于對照組(P<0.05)；25-羥維生素D3(25HVD3)、5-羥色胺(5-HT)均顯著高于對照組(P<0.05)。表明艾司西酞普蘭聯合小劑量米氮平治療老年腦卒中后抑郁可通過提高25HVD3、5-HT抗抑郁因子水平來緩解抑郁。艾司西酞普蘭為具有生物活性的西酞普蘭同分異構體，可通過作用于 5-HT轉運蛋白的異構位點及基本位點，阻斷5-HT再攝取，提高大腦神經元突觸間隙中5-HT含量，促進機體對情緒、認知、睡眠覺醒周期的正相調控，改善患者睡眠質量，具有一定的抗抑郁作用。①米氮平可通過阻斷5-HT2及5-HT3 受體，進一步增加神經元突觸間隙中5-HT含量，促進5-HT對睡眠、認知及情緒的調節作用。②米氮平可抑制腎上腺 α2受體及中樞NE能神經系統，促進 NE 釋放，強化抗抑郁作用。③米氮平通過特異性阻斷5-HT2 受體可緩解因5-HT2受體興奮導致的惡心嘔吐等胃腸不適，促進患者對營養物質的攝入作用，為25HVD3的生物合成提供原料，從而激活機體神經營養因子的表達，促進多巴胺能大腦神經元的生長、發育及分化，促進多巴胺、5-HT、谷氨酸、NE等多種興奮性神經遞質的釋放，全面緩解患者抑郁癥狀，調動患者活動積極性，改善其睡眠障礙、認知低下及情緒低落，提高患者生活質量。

綜上所述，艾司西酞普蘭聯合小劑量米氮平治療老年腦卒中后抑郁患者效果確切，可通過阻斷5-HT再攝取和促進多種興奮性神經遞質釋放等機制，提高25HVD3、5-HT抗抑郁因子水平，改善腦卒中抑郁狀態，值得臨床推廣。