尼可地爾治療老年2型糖尿病合并不穩定型心絞痛患者效果觀察

高香，劉方圓，韓曉真，沈丁丁，王錫嶺，呂玲，李志玲

1 濰坊醫學院附屬濰坊市人民醫院保健一科，山東濰坊261041；2 復旦大學附屬華山醫院風濕科，上海200040

不穩定型心絞痛的發生主要是冠狀動脈出現粥樣斑塊，斑塊破裂或糜爛導致冠狀動脈供血不足，造成心肌組織的急性短暫性缺血缺氧［1］。糖尿病長期存在容易造成各種組織器官的慢性損害及功能障礙［2］。糖尿病人群常伴發有多種并發癥，其中心腦血管并發癥是引起糖尿病患者致死的主要原因之一。研究表明，不穩定型心絞痛合并2 型糖尿病患者出現心血管不良事件的發生率明顯高于非糖尿病患者［3］，其冠狀動脈往往表現為多支彌漫性病變［1］。因此，對于合并心血管疾病的糖尿病患者，進行積極有效的治療具有重要的臨床意義。尼可地爾是尼克酰胺硝酸鹽類衍生物，其作用機制有激活ATP 敏感性鉀通道、抗氧化應激、提供一氧化氮，從而改善冠狀動脈血流，緩解心絞痛癥狀［4，5］。近年研究表明，尼可地爾治療經皮冠狀動脈介入（PCI）術后心絞痛的療效優于硝酸酯類藥物［6～8］，但是由于這些研究的樣本量少，在其療效、安全性及不良反應發生率方面仍有爭議。本文對尼可地爾治療2 型糖尿病合并不穩定型心絞痛患者的療效進行分析，旨在進一步明確尼可地爾對合并2 型糖尿病的冠心病患者的療效，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年3 月～2019 年12 月在濰坊醫學院附屬濰坊市人民醫院住院的2 型糖尿病合并不穩定型心絞痛患者172 例，男90 例、女82 例，年齡均≥60 歲。納入標準：2 型糖尿病符合中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）中的糖尿病診斷標準［9］；不穩定型心絞痛參照第六版內科學不穩定型心絞痛診斷標準［10］。排除標準：急性心肌梗死和（或）急性左心衰竭患者；合并風濕性心臟病、心肌病、先天性心臟病患者；合并休克、多器官功能不全患者；不同意入組或依從性差及無法定期隨訪患者。按照隨機數字表法分為對照組和尼可地爾組各86 例。對照組男51 例、女35 例，年齡（69.41±11.65）歲，吸煙29 例、飲酒23 例、合并高血壓病64例；尼可地爾組男39 例、女47 例，年齡（67.08±10.90）歲，吸煙22 例、飲酒15 例、合并高血壓病58例。兩組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、合并高血壓病等資料差異均無統計學意義（P 均>0.05）。本研究經過本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予控制血糖［包括雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等藥物］及冠心病標準二級預防治療方案（包括抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑等藥物）基礎治療，口服單硝酸異山梨酯片20 mg 2次/d。尼可地爾組在給予控制血糖及冠心病標準二級預防治療方案（同對照組）的基礎上，給予口服尼可地爾片5 mg 3次/d。兩組均連續治療8周。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者心絞痛改善情況、心電圖改善情況；記錄兩組患者治療前后的血糖、血脂、肝腎功能、心功能、心肌酶等血清學指標［包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（PBG）、B 型尿鈉肽（BNP）、LDL、ALT、AST、BUN、Scr、心肌肌鈣蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）］；記錄兩組患者不良反應發生率。

1.4 療效評價

1.4.1 心絞痛療效評價 依據《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》［11］：①顯效為治療后心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛發作次數減少>75%；②有效為治療后心絞痛癥狀較前減輕，心絞痛發作次數減少50%～75%；無效為未達到①②的標準。總有效率（%）＝（顯效＋有效）例數／總例數×100%。

1.4.2 心電圖療效評價 ①顯效為用藥后靜息心電圖恢復正常；②有效為用藥后靜息心電圖下移的ST段回升0.15 mV 以上；③無效為用藥后靜息心電圖無明顯變化。總有效率（%）＝（顯效＋有效）例數／總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用Stata16.0統計軟件。計量資料以±s 表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，治療前后比較采用多個樣本重復觀察計量資料混合模型，應用協方差分析校正基線的檢驗指標水平；計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組心絞痛療效比較 對照組心絞痛療效為顯效9 例、有效53 例、無效24 例、總有效率72.1%（62/86），尼可地爾組分別為40、37、9 例及89.53%（77/86），尼可地爾組心絞痛改善總有效率高于對照組（P=0.004）。

2.2 兩組心電圖療效比較 對照組心電圖療效為顯效19例、有效42例、無效25例、總有效率70.93%（61/86），尼可地爾組分別為36、42、8 例及90.70%（78/86），尼可地爾組心電圖改善總有效率高于對照組（P=0.001）。

2.3 兩組治療前后血清學指標比較 治療前后兩組 患 者FBG、HbA1c、PBG、BNP、LDL、ALT、AST、BUN、Scr、cTn、CK-MB 水平差異均無統計學意義（P均>0.05）。應用協方差分析校正各血清學指標基線水平后，各指標治療前后差異均無統計學意義（P 均>0.05）。見表1～2。

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂、肝功能指標比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖、血脂、肝功能指標比較（±s）

組別對照組治療前治療后尼可地爾組治療前治療后P協方差值FBG（mmol/L）HbA1c（%）PBG（mmol/L）LDL（mmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）7.90±2.53 6.81±2.69 7.34±1.61 7.19±1.62 11.42±3.83 10.47±3.81 2.08±0.74 2.00±0.76 26.29±4.47 24.60±4.52 23.30±3.36 22.44±3.39 7.83±2.68 6.84±2.68 0.91 19.55±1.19 18.71±1.20 0.52 7.48±1.23 7.38±1.23 0.40 12.19±3.60 10.07±3.63 0.75 2.41±0.85 2.16±0.82 0.34 21.80±2.39 21.13±2.42 0.87

表2 兩組患者治療前后腎功能、心功能、心肌酶指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能、心功能、心肌酶指標比較（±s）

注：*所列數據標準差較大的原因，考慮與本研究樣本量小、個體變異較大有關，造成離散趨勢較大。

組別對照組治療前治療后尼可地爾組治療前治療后P協方差值BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）BNP（pg/mL）cTn（ng/mL）CK-MB（U/L）6.5±3.49 6.42±3.51 83.26±5.82 81.45±5.88 211.16±59.51 193.61±58.86 0.03±0.08*0.02±0.07*10.28±10.02 9.60±9.97 16.80±6.37 15.85±6.38 0.18 6.75±4.96 5.76±4.95 0.23 75.87±8.20 73.90±8.18 0.47 244.51±144.06 230.54±143.73 0.90 0.01±0.02*0.01±0.02*0.76

2.4 兩組不良反應比較 對照組出現頭痛6 例、頭暈3例、心律失常3例、黏膜潰瘍0例，尼可地爾組分別為0、7、2、2 例，尼可地爾組頭痛發生率低于對照組（P=0.01），兩組頭暈、心律失常、黏膜潰瘍的發生率差異均無統計學意義（P均>0.05）。

3 討論

尼可地爾是一種尼克酰胺硝酸鹽類衍生物，其緩解心絞痛的機制有激活ATP 敏感性鉀通道、提供一氧化氮、抗氧化應激等，從而改善冠狀動脈血流、抑制細胞凋亡、減輕微血管障礙，緩解心絞痛癥狀［4，5］。尼可地爾和硝酸酯類藥物目前都被列為不穩定型心絞痛患者緩解疼痛癥狀的藥物，但各國推薦級別不盡相同［12］。

兩項大型臨床研究IONA 和JCAD［13，14］報道，尼可地爾可以顯著降低心絞痛患者的全因死亡和主要心血管事件風險，改善長期預后。Peng 等［15］研究發現，尼可地爾可提高不穩定型心絞痛患者的血小板功能，減輕炎癥反應，改善心肌供血。曾令文等［8］研究表明，尼可地爾治療PCI 術后心絞痛療效優于硝酸酯類藥物。有關在2型糖尿病合并不穩定型心絞痛患者中，尼可地爾與硝酸酯類藥物的臨床療效比較國外未見相關報道，國內有報道尼可地爾臨床療效優于硝酸酯類藥物［16，17］，但是各研究的樣本量均較少。本研究發現，尼可地爾組心絞痛、心電圖改善總有效率均高于對照組，表明尼可地爾改善老年2型糖尿病合并不穩定型心絞痛患者心絞痛發作及心電圖的效果優于單硝酸異山梨酯，與已有報道結果一致［16，17］。

Wasada 等［18］研究發現，尼可地爾不影響胰島β細胞功能，但可使健康人及非胰島素依賴性糖尿病患者出現胰島素抵抗。Dymkowska 等［19］研究表明，尼可地爾可以阻止胰島素抵抗，有可能成為治療胰島素抵抗的一種藥物，與Wasada等［18］研究結論不一致。Dunn等［20］研究表明，尼可地爾與糖尿病的發生率升高無相關性。本研究結果發現，尼可地爾組與對照組比較對血糖的影響無統計學差異，提示尼可地爾對血糖無影響。劉虹宏等［21］研究發現，尼可地爾治療后血清AST、BUN水平差異均無統計學意義。本研究結果表明，治療前后尼可地爾組與對照組血清ALT、LDL、BNP、BUN、cTn、CK-MB 水平差異均無統計學意義，提示尼可地爾對肝功能、腎功能、血脂、心功能、心肌酶等指標無影響，安全性好。

硝酸酯類藥物是改善冠狀動脈供血的常用藥物，但硝酸酯類藥物使用時間過長會產生耐藥性，其療效降低，并且還易發生頭痛、頭暈、低血壓、全身不適等不良反應。本研究結果提示，尼可地爾組頭痛發生率低于對照組，表明應用尼可地爾后頭痛的發生率低于應用單硝酸異山梨酯。

綜上所述，尼可地爾減輕老年2 型糖尿病合并不穩定型心絞痛患者心絞痛發作、改善心電圖的效果優于單硝酸異山梨酯，頭痛發生率低，對血糖、血脂、肝功能、腎功能、心功能、心肌酶等指標無影響，可安全使用。本研究樣本量偏少，今后可加大樣本量進一步研究。另外，可進一步檢測應用尼可地爾后胰島素水平，進一步研究尼可地爾是否可通過影響胰島素的釋放進而對血糖產生影響。