研究“痛苦”的科學家

李忠東

當地時間2021年10月4日下午，在瑞典首都斯德哥爾摩卡羅琳醫學院，諾貝爾獎委員會總秘書長托馬斯·佩爾曼宣布，2021年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學家大衛·朱利葉斯（David Julius，1955— ）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian，1967— ），以表彰他們在發現溫度和觸覺“感受器”方面作出的貢獻。

諾獎評獎委員會評價說，人類在熱、冷和觸覺方面的感知能力對生存以及與周圍世界的互動至關重要。在日常生活中，我們認為這些感覺是理所當然的，但是從專業角度探究，神經沖動是怎樣產生，從而使溫度和壓力被感知的呢？今年諾貝爾獎的兩位得主解決了這個問題，其中朱利葉斯利用辣椒素來識別皮膚神經末梢上對熱做出反應的“感受器”，帕塔普蒂安利用壓力敏感細胞發現了一種對皮膚和內部器官的機械刺激做出反應的新型“感受器”，從而引領了神經科學領域的一場“變革”，并為人類生理和疾病研究提供了新的見解。“這是一個重要而深刻的發現，揭開了大自然的秘密，在分子水平上解釋了這些刺激是如何轉化為神經信號的。突破性的發現帶來了如辣椒般火熱的研究活動，使得我們對神經系統如何感知熱、冷和機械刺激的理解迅速增加。”佩爾曼介紹說，“兩位科學家的發現會深刻改變我們對周圍世界的看法，如果沒有‘感受器’，人類將無法感知世界。”

10月4日，朱利葉斯在美國加州的家中，因為時差原因，瑞典的下午恰好是當地的凌晨一兩點。大半夜吵醒他的并非來自瑞典的電話，而是他嫂子發來的消息：“有個叫托馬斯·佩爾曼的人想找你，我沒把你的電話給他。但我上網搜了一下他的名字，是諾獎委員會總秘書長，看起來好像他的確有事找你，你可以把電話打回去。”朱利葉斯的妻子霍莉·英格拉姆是加州大學舊金山分校的一名教授，她給佩爾曼回了電話，對方匆匆說自己3分鐘后就要去宣布諾獎的評選結果，請她丈夫朱利葉斯一個小時后再打給他。朱利葉斯以為這是個惡作劇，決定不再回電話，直到佩爾曼請他立刻打開電腦，觀看網上的諾獎直播……

知道自己獲得諾獎后，朱利葉斯第一時間向媽媽報告了這一喜訊。老人家很高興，說兒子平時工作認真努力，這是應得的。當諾獎委員會邀請朱利葉斯做簡短采訪時，他請對方稍等片刻，自己得先去泡杯咖啡。諾獎委員會于是打趣道，這已經給所有的科學家上了一課——沒有咖啡，這日子沒法過。

今年66歲的朱利葉斯是一位神經生物學家，現任加州大學舊金山分校醫學院的生理學教授兼系主任。多年來，朱利葉斯研究了皮膚對加熱和冷卻做出反應的通道，讓人們更廣泛地了解身體是如何感知溫度的。此外，他還對疼痛的感覺以及炎癥如何影響疼痛敏感性等做了深度研究。可以說，這位著名科學家一直在研究“痛苦”，但與此同時也收獲了不少榮譽和快樂。2004—2005年，他分別被推選為美國國家科學院院士和美國藝術與科學學院院士；2007—2020年擔任同行評審期刊《生理學年評》的編輯；目前任莫里斯·赫茲斯坦分子生物學和醫學主席、生理學教授和主席。他因先后克隆出血清素的幾種受體、發現疼痛和熱感覺的分子基礎、發現有助于身體感知壓力的蛋白質等而獲得了多項科學技術獎、生物醫學研究獎、生命科學突破獎等。

朱利葉斯獲得諾獎，最開心的除了他本人及家人之外，還有他的博士生導師、2013年諾貝爾生理學或醫學獎得主、世界頂尖科學家協會副主席蘭迪·謝克曼。回憶起與朱利葉斯的師生關系，謝克曼笑言這是一段有些偶然的緣分。因第一位博士生導師中途離開了加州大學伯克利分校，于是朱利葉斯同時加入了謝克曼和生物化學家杰里米·索納的實驗室，有幸請兩位著名科學家做他的聯合導師。謝克曼坦言，因為朱利葉斯最感興趣的是信號轉導，即細胞產生激素的過程，他在索納的實驗室待的時間更久。在這期間他發表了一系列優秀的論文和研究發現，充分體現了他非凡的洞察力和卓越的技術，他是一個真正的創新者。朱利葉斯首先發現了血清素受體的編碼基因，然后在獨立工作中發現了TRP（瞬時受體電位）離子通道受體蛋白的基本功能。所有這些都是導師無法教授的。

雖然謝克曼之后與朱利葉斯沒有更多學術上的合作，但仍然時刻關注這位學生的研究進展，并提名他參選許多獎項，包括諾貝爾獎。“朱利葉斯的研究成果已經獲得無數殊榮，獲獎幾乎是必然的。他的發現是一個極其重大的突破，開啟了一扇全新的大門，科學家可以沿著這個路徑去研究其他溫度感應受體。”謝克曼表示，“基于他的研究，未來可以通過在分子水平上了解這些受體，闡明新的鎮痛方法和藥物靶點，以開發更有效和特異性的藥物，治療急性或慢性疼痛。”

加州大學醫學博士邁克爾·V·德雷克表示：“祝賀朱利葉斯和帕塔普蒂安獲得這一當之無愧的榮譽，他們對痛覺的發現為患者帶來了巨大的希望。”

“朱利葉斯的研究工作體現了探索生物學未解之謎所需的創造力、科學嚴謹性以及勇氣，并獲得了推動人類健康重大進步的驚人發現。”加州大學舊金山分校校長薩姆·赫古德指出，“我為加州大學舊金山分校的價值觀感到自豪。截至2021年10月，共有11位教授或研究人員獲得諾貝爾獎。”

加州大學舊金山分校醫學院院長塔爾梅奇·金醫學博士說：“正如朱利葉斯的研究為藥物研發開辟了新的途徑一樣，他對未來科學家的教育和指導的承諾，激勵著他周圍的人不斷去突破和創新。”

美國科學院院士、斯坦福大學終身教授邁克爾·萊維特教授是2013年諾貝爾化學獎得主，他強調道：“今年獲得諾貝爾生理學或醫學獎的是一項看起來似乎并不起眼的研究——發現人體感知機制，但是就像美國物理學家亨利·羅蘭在100多年前的演講《為純科學呼吁》所說的那樣，諾獎再次提醒我們基礎科研的重要性。這些研究通過實踐證明是正確的，經得起時間的驗證。”萊維特還表示，在抗擊新冠疫情中首次發揮強大力量的mRNA技術，雖然先后摘得科學突破獎、生命科學獎和被譽為“諾獎風向標”的拉斯克獎臨床醫學研究獎，且獲得諾貝爾獎的呼聲很高，但這個技術還很新，沒有獲獎在他的意料之中，因為諾獎很少會頒給尚未經過時間驗證的科學研究。

朱利葉斯出生于紐約布魯克林，祖父母是東歐人，為了逃離當地的反猶太主義而移民美國。他在布萊頓海灘附近的俄羅斯移民社區長大，從小就勤奮好學且頭腦聰明，對科學表現出濃厚的興趣。曾在紐約的尖子高中學校——史岱文森高中學習過一年，但后來轉學到離家更近的公立高中，因為他“厭倦了史岱文森高中無休止的考試和成績競爭”，表示“未來要成為一名醫生，幾乎從沒想過當科學家”。在林肯高中，一位有趣的物理老師向學生們展示了科學與日常生活的相關性，這使得朱利葉斯重新考慮了自己的志向。

1973年，他前往麻省理工學院就讀。親身參與研究的體驗讓朱利葉斯意猶未盡，大三時開始在生物大分子領域的傳奇人物亞歷山大·里奇手下做實驗。他在自傳中寫道：“里奇的實驗室是一個富有創造性的、自由自在的地方，顛覆了我之前的想象，即實驗室環境十分荒涼、貧瘠，只適合個性安靜的人始終冷靜地做著各種無休止的實驗。”

在麻省理工學院獲得生命科學學士學位之后，朱利葉斯于1984年在加州大學伯克利分校獲得生物化學博士學位。其間，他對神經生物學尤其是利用分子遺傳學和藥理學方法破譯神經元功能的可能性產生了濃厚興趣，于是選擇去哥倫比亞大學與神經生物學家理查德·阿克塞爾一起進行博士后研究，而阿克塞爾因在氣味受體和嗅覺系統組織方式研究中作出的貢獻獲得了2004年諾貝爾生理學或醫學獎。

眼睛檢測光線，聲波影響內耳，不同的化合物與鼻子、嘴巴中的受體相互作用后產生嗅覺和味覺。幾千年來人類感官機制激發了我們的好奇心，如何感知環境是關于人類存在的最深刻問題之一。在神經層面上，人類大部分感官接受感應的過程為“接受刺激→傳遞信號→大腦接收→做出反應”。這一過程離不開一種被稱為“感受器”的結構的幫助。就像“鎖”需要特定的“鑰匙”才能打開一樣，我們之所以能嘗出苦味，在于負責苦味的味覺“感受器”在遇到形狀和化學成分都符合要求的分子時才會打開，然后經由一條通路向大腦傳遞信號，這時大腦就收到信息，感受到“好苦啊”。 迄今為止已經發現了分別負責咸、甜、酸、苦、鮮5種基本味道的“感受器”。

生命中沒有任何感覺系統比疼痛更重要，然而有多少人真正了解疼痛的機制？朱利葉斯1989年擔任加州大學舊金山分校教授，有了自己的實驗室后，擅長受體克隆、對軀體感受疼痛的分子機制興趣濃厚的他便著手研究各種令人產生不快的天然物質，比如狼蛛和珊瑚蛇的毒素、辣椒中的辣椒素以及導致辣根、芥末刺鼻的化學物質。他領導的研究團隊以辣椒為切入點，研究導致辣椒辣味的化合物（稱為辣椒素）在食用或觸摸時如何引起灼熱感。研究人員創建了一個包含百萬個DNA片段的基因庫，在這個基因庫當中，這些DNA片段都是神經元中能對疼痛、熱和觸感做出反應的基因……

據說，朱利葉斯開始時對尋找辣椒素的受體這樣一個未開發的領域猶豫不決，最后的決心來自超市。有一次，他和妻子逛超市，他本人愛吃哈瓦那辣椒罐頭，看到貨架上擺滿了各種各樣的辣醬，心想這是一個多么重要和有趣的問題，有必要弄清楚其中的奧秘，妻子也鼓勵他大膽一試。

在經歷重重困難后，朱利葉斯終于在1997年成功克隆出辣椒素特異性受體——TRPV1（香草素受體1型），并意外發現該受體擁有對“熱”做出反應的能力，可以被43°C以上的物理高溫激活。這一重大成果首次呈現了辣椒素等天然化學物質刺激與溫度等物理刺激，可通過細胞膜上TRPV1通道統一轉化為電信號。朱利葉斯從分子層面為我們展現了軀體感受認知的最基礎來源，揭開了溫度感受的機理和痛覺外周感受的部分機理，更新了我們對軀體感受的認知。

一提到辣的東西，一種“熱”的感覺便會油然而生。紅辣椒讓嘴巴感覺灼燒，吃完辣椒第二天排便時肛門很可能也會火辣辣地疼。TRPV1屬于一個離子通道家族，廣泛地分布在我們身上。這就是為什么辛辣的食物在進出身體的過程中都會帶來灼熱的感覺，為什么很多人吃了特別辣的東西時都急著要喝冰水。

此外，朱利葉斯還使用天然涼味劑——薄荷醇來識別真正寒冷的受體。與TRPV1的情況一樣，TRPM8會導致對寒冷的超敏反應，如在化療或其他類型的神經損傷后經歷的過敏反應。

朱利葉斯以TRPV1為起點，此后20多年又相繼發現了多種與軀體感受相關的TRP家族的通道蛋白。與此同時，他與其他實驗室合作，探究這些神奇蛋白的結構與功能的關系，為靶向藥物的開發提供理論基礎。在2020年揭曉科維理神經科學獎時，評審委員會主席克里斯汀·沃爾霍夫德肯定了朱利葉斯所做的這些開創性與系統性的研究工作，稱他的獨立發現正在徹底改變我們對于感覺探測的認知，并將對解決全球健康和疾病問題產生深遠影響。

“軀體感覺（觸覺和疼痛感）是一個警告系統，可以保護人體免受傷害。雖然該系統對我們的生存和福祉至關重要，但可能會變得過度敏感，從而導致慢性疼痛。”朱利葉斯解釋說，“我們的研究有助于解釋疼痛感覺的積極和消極作用是如何產生的，這一見解對于理解慢性疼痛綜合征的起源至關重要。”

2021年10月4日當來自瑞典的電話打來時，帕塔普蒂安正在睡覺，手機被設置成了“免打擾”模式，因此毫無懸念地錯過了第一通電話。但諾獎委員會通過其他渠道居然聯系上了他92歲高齡的老父親，深夜來電終于讓帕塔普蒂安從睡夢中驚醒，老人在電話里說：“你好像得了諾獎。”

帕塔普蒂安，美籍亞美尼亞裔分子生物學家和神經學家，出生于黎巴嫩，在戰火中經歷了動蕩的童年，19歲時從飽受戰爭蹂躪的貝魯特搬到美國洛杉磯定居。剛到加州時做了一年電工，送過披薩，也給當地的亞美尼亞報紙寫過新聞，只為能攢出上大學的錢。為了申請就讀醫學院，他又在一家實驗室打過工。這個年輕人從未想過科學家居然也是一種職業，而恰恰是這份經歷讓他喜歡上了基礎科研。

帕塔普蒂安1996年獲得美國帕薩迪納加州理工學院的博士學位，是加州大學舊金山分校的博士后研究員。目前，他是加州拉霍亞的斯克里普斯研究中心的教授兼霍華德·休斯醫學研究所的研究員。帕塔普蒂安的研究生涯并非一帆風順，他曾在接受采訪時透露，很長一段時間他的研究一直沒有進展，搞得自己都想轉行了，好在最后還是堅持了下來。

機械刺激如何轉化為我們的觸覺和壓力感？——這就是帕塔普蒂安的研究任務。他希望能夠鑒定出人體中尚未被發現的、能被機械刺激激活的“感受器”，從而把這方面的認知向前推進。

這項研究非常困難，因為很難找到可以模擬壓力的刺激，同時壓力刺激產生的生物電流極小，很難記錄下來。最后帕塔普蒂安團隊巧妙地發現了一種細胞，它在感受到觸摸帶來的壓力變化時，能夠產生電信號。于是研究團體一點一點地把這個細胞中的基因敲除，看看到底少了哪一個基因之后，這種細胞才不再對壓力做出響應。

通過大量的研究和搜索，帕塔普蒂安團隊歷時3年，最終確定了一個基因，它所對應的蛋白被命名為Piezo1；緊接著通過相似性的研究發現了第二個基因，將其對應的蛋白命名為Piezo2。因為這些蛋白可以形成一種全新的壓力敏感離子通道，所以在給它們命名時使用了古希臘語里的piezi（“壓力”）一詞。作為對皮膚和內部器官的機械刺激做出反應的新型“感受器”，Piezo1和Piezo2對調節其他的生理過程起到關鍵作用，例如參與到血壓、呼吸和膀胱控制等多項重要的生理過程中。Piezo2離子通道對觸覺至關重要，在感知身體位置和運動中起到關鍵作用，研究顯示，Piezo2缺乏的人在黑暗中站立和行走都有困難。

今年的諾貝爾獎獲得者對TRPV1、TRPM8和Piezo通道的開創性發現讓人們對熱、冷和機械力如何引發神經沖動有所了解，能夠感知和適應周圍的世界。評獎委員會表示，TRP通道是人體感知溫度的核心，Piezo通道賦予我們觸覺和感知身體位置及運動的能力。

帕塔普蒂安與朱利葉斯幾乎同時在研究觸覺受體，但他們的研究是各自獨立進行的。帕塔普蒂安坦言：“我們之間存在良性的競爭，與偉大的科學家一起工作和競爭總是好的，朱利葉斯當然是其中之一。”