膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的Spreaman相關(guān)性研究

李小悅，尹靖怡，張玉奇，陳建平，王 娜

（1.遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬（珠海）醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 珠海 519100；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，廣西 桂林 541001）

膿毒癥是一種由感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，具有起病急驟、病情進(jìn)展迅速、致死率高等特點(diǎn)[1]。由于膿毒癥患者體內(nèi)存在著嚴(yán)重的炎癥風(fēng)暴并會(huì)波及機(jī)體的每個(gè)細(xì)胞，使得患者迅速進(jìn)展為膿毒性休克、多臟器功能衰竭，短時(shí)間內(nèi)就會(huì)造成患者死亡[2]。外周血PD-1、PD-L1為廣泛分布于細(xì)胞膜表面的大分子，其中PD-1常見于免疫細(xì)胞，而PD-L1則在免疫細(xì)胞、上皮/內(nèi)皮細(xì)胞中均可見，于機(jī)體中具有負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4]證實(shí)，膿毒癥小鼠中性粒細(xì)胞PD-L1以高表達(dá)呈現(xiàn)。在膿毒癥患者中外周血PD-1、PD-L1與全因死亡事件之間是否存在關(guān)聯(lián)性尚需臨床研究證實(shí)。故本次研究利用Spreaman相關(guān)性分析法對(duì)膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的相關(guān)性進(jìn)行檢驗(yàn)，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后選取兩家醫(yī)院2018年1月—2019年12月收治的80例膿毒癥患者，依據(jù)28 d是否全因死亡（多臟器功能衰竭、膿毒癥休克）分為存活組60例以及死亡組20例。存活組中男33例、女27例；年齡28歲～78歲，平均年齡（58.47±15.33）歲；感染部位：肺部40例、血液12例、尿路8例；膿毒癥嚴(yán)重程度：膿毒癥47例、嚴(yán)重膿毒癥13例；入院時(shí)急性生理和慢性健康評(píng)分：20分～40分，平均入院時(shí)急性生理和慢性健康評(píng)分（28.50±1.50）分；入院時(shí)呼吸2 0次/m i n～2 9次/m i n，平均入院時(shí)呼吸（25.00±1.00）次；入院時(shí)體溫37.5℃～39.7℃，平均入院時(shí)體溫（38.20±0.20）℃。死亡組中男12例、女8例；年齡28歲～76歲，平均年齡（58.44±15.46）歲；感染部位：肺部13例、血液5例、尿路2例；膿毒癥嚴(yán)重程度：膿毒癥15例、嚴(yán)重膿毒癥5例；入院時(shí)急性生理和慢性健康評(píng)分：21分～42分，平均入院時(shí)急性生理和慢性健康評(píng)分（29.00±2.00）分；入院時(shí)呼吸21次/min～29次/min，平均入院時(shí)呼吸（2 5.5 0±1.5 0）次；入院時(shí)體溫37.7℃～39.8℃，平均入院時(shí)體溫（38.22±0.25）℃。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥診斷與治療國際指南[5]者；②臨床資料完整者；③膿毒癥患者年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)合并多器官功能衰竭者；②長期服用激素或者是免疫抑制劑者；③合并傳染性疾病者。兩組膿毒癥患者一般資料相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

所有膿毒癥患者入院后均接受方案一致的治療，包括病因治療、積極控制感染、對(duì)癥治療。于治療前以及治療28 d或死亡時(shí)測(cè)定外周血PD-1、PD-L1，檢測(cè)儀器為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司的BriCyte E6流式細(xì)胞儀。

1.3 觀察指標(biāo)

選取外周血PD-1、PD-L1為觀察指標(biāo)，在流式細(xì)胞儀測(cè)定下計(jì)算陽性細(xì)胞表達(dá)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間以獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)以配對(duì)t檢驗(yàn)，膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的相關(guān)性以Spreaman相關(guān)性分析法檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組膿毒癥患者外周血PD-1、PD-L1比較

兩組膿毒癥患者治療前外周血PD-1、PD-L1相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療28d或死亡時(shí)與各組治療前相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），存活組外周血PD-1、PD-L1與死亡組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的相關(guān)性

Spreaman相關(guān)性分析結(jié)果提示：膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1呈正相關(guān)性（r=0.88、0.85，P＜0.05），見表2。

表1 兩組膿毒癥患者外周血PD-1、PD-L1比較（±s，%）

表1 兩組膿毒癥患者外周血PD-1、PD-L1比較（±s，%）

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表2 膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1的相關(guān)性

3 討 論

膿毒癥已經(jīng)成為導(dǎo)致住院患者死亡的主要原因之一，全球每年死于該病癥的患者數(shù)量高達(dá)800萬，高于前列腺癌、乳腺癌及艾滋病死亡患者總和。目前全世界膿毒癥病例數(shù)量正以每年7%～8%的速度整張，即便是醫(yī)療技術(shù)先進(jìn)的發(fā)達(dá)國家死亡率依然高達(dá)20%以上。目前已有研究報(bào)道指出，膿毒癥患者感染原發(fā)部位以下呼吸道為主，其次為血液、尿路等，而死亡的常見原因則是多臟器功能衰竭。

本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組膿毒癥患者治療28d或死亡時(shí)外周血PD-1、PD-L1均較治療前明顯下降，表明臨床采取的治療方案有助于改善患者機(jī)體存在的免疫抑制狀態(tài)、抑制炎癥反應(yīng)。組間比較結(jié)果提示，存活組各指標(biāo)數(shù)值均顯著低于死亡組，表明外周血PD-1、PD-L1與膿毒癥患者死亡之間存在著明顯的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。在利用Spreaman相關(guān)性分析法對(duì)此進(jìn)行檢驗(yàn)后證實(shí)，膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1呈正相關(guān)性（r=0.88、0.85，P＜0.05），即：外周血PD-1、PD-L1數(shù)值越高，膿毒癥患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。之所以得出該論斷，原因如下：免疫功能抑制在膿毒癥患者死亡過程中扮演著重要的角色，病原微生物侵入膿毒癥患者體內(nèi)后會(huì)引起局部或者是全身炎癥反應(yīng)，炎癥風(fēng)暴隨著病程時(shí)間的延長而逐步波及全身細(xì)胞，機(jī)體在病原微生物侵襲時(shí)釋放出具有殺傷和吞噬作用的免疫細(xì)胞，但淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，而隨著淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的耗竭，機(jī)體免疫功能迅速下降甚至喪失，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)快速升高，導(dǎo)致膿毒癥休克、多器官功能衰竭的發(fā)生。外周血PD-1為免疫球蛋白超家族的重要成員，廣泛表達(dá)于活化的免疫細(xì)胞表面。外周血PD-L1為外周血PD-1的配體，廣泛表達(dá)于機(jī)體的造血細(xì)胞以及非造血細(xì)胞。外周血PD-L1與外周血PD-1相結(jié)合之后就會(huì)對(duì)磷酸化接頭蛋白形成強(qiáng)烈刺激而傳遞負(fù)性信號(hào)，抑制因炎性細(xì)胞因子而激活的T淋巴細(xì)胞，干擾免疫功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，甚至發(fā)揮出誘導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞非正常凋亡的作用。外周血PD-1、PD-L1表達(dá)水平越高則其所發(fā)揮出的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用越強(qiáng)，故通過對(duì)二者數(shù)值進(jìn)行測(cè)定有助于臨床判斷膿毒癥患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，膿毒癥患者全因死亡與外周血PD-1、PD-L1呈正相關(guān)性，對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定有助于評(píng)估患者預(yù)后。