去甲腎上腺素對于膿毒癥/膿毒性休克患者預后的評估價值

范文婧，陳貴梅，苑 俊，邵 敏

盡管實行了SSC指南指導下的集束化的治療，但仍有部分膿毒癥患者進展為膿毒性休克和不可逆的多器官功能衰竭[1]。因此，低血壓主要是由于血容量減少和對去甲腎上腺素的低反應性所引起的[2]。在膿毒癥充分容量復蘇后仍有持續性低血壓的情況下，使用大劑量的去甲腎上腺素成為一種必然的選擇，而大劑量去甲腎上腺素的臨界值從0.5 μg/(kg·min)至2.0 μg/(kg·min)不等[3]，最新的文獻[4]將大劑量去甲腎上腺素定義為1 μg/(kg·min)。 然而目前，臨床醫生對于去甲腎上腺素的劑量選擇上仍然沒有明確的共識。該研究探討了對于膿毒癥和膿毒性休克的患者臨床大劑量去甲腎上腺素的應用是否是有益的外源性補充。

1 材料與方法

1.1 病例資料2017年6月—2019年3月安徽醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科內收治的膿毒癥和膿毒性休克患者300例，其中男性195例(65%)，女性105例(35%)，年齡18～89(62.4±17.4)歲，生存組126例，死亡組171例。納入標準：① 患者年齡≥18周歲；② 膿毒癥診斷標準符合中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南 (2018)的定義和標準[5]。膿毒性休克為在膿毒癥的基礎上，出現持續性低血壓，在充分容量復蘇后仍需血管活性藥來維持平均動脈壓(mean artery pressure，MAP) ≥65 mmHg以及血乳酸濃度>2 mmol；③ 住ICU時間超過24 h。排除標準：① 心源性休克患者；② 失血性休克患者；③ 妊娠或哺乳期婦女；④ 惡性腫瘤終末期患者；⑤ 嚴重心、腦血管疾病患者；⑥ 嚴重高血壓患者；⑦ 使用去甲腎上腺素小于24 h患者；⑧ 有機磷農藥、百草枯等中毒患者；⑨ 糖尿病酮癥酸中毒及高滲性昏迷患者。

1.2研究方法① 收集的一般資料：姓名、性別、年齡、轉歸、入科診斷、出科診斷、手術情況等；② 收集的臨床指標：血壓、心率、血常規、肝腎功能、電解質、血氣分析、有創機械通氣時間，液體出入量、急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ( acutephysiologyand chronic health evaluatinⅡ，APACHEⅡ)、SOFA評分(sequential organ failure assessment，SOFA)、去甲腎上腺的每天使用劑量、ICU住院期間抗生素使用情況等。③ 患者按照疾病轉歸分為生存組和死亡組，ICU自動出院及死亡患者均納入死亡組，病情平穩轉入普通病房或者出院患者均納入生存組。通過比較收集的臨床資料，探討膿毒性休克患者的預后影響因素。

2 結果

2.1 影響膿毒癥和膿毒性休克患者預后的單因素分析通過對收集到指標進行單因素分析，結果顯示生存組與死亡組的性別、年齡、ICU住院時間、有創機械通氣、舒張壓、收縮壓、平均動脈壓、基礎疾病(心血管疾病、腎臟疾病、消化疾病、血液疾病)等一般資料比較差異無統計學意義；去甲腎最大使用劑量、去甲腎累計使用劑量、轉入ICU前科室、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、心率、基礎疾病(呼吸系統疾病、肝硬化)、ICU平均液體出量、尿素氮、肌酐等一般資料差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 Logistic回歸分析篩選膿毒癥和膿毒性休克患者預后的獨立影響因素以生死為因變量(0=生，1=死)，將單因素分析中有意義的變量納入多因素Logistic 回歸(α入=0.05，α出=0.10)模型中進行分析。結果顯示：去甲腎上腺素最大使用劑量、去甲腎上腺素累計使用劑量、ICU平均液體出量、有創機械通氣、轉入ICU前科室、APACHE Ⅱ評分為與膿毒癥和膿毒性休克患者預后相關的獨立危險因素。見表2。

2.3 ROC曲線評估去甲腎累計使用劑量、去甲腎最大使用劑量、APACHE Ⅱ評分共同繪制的ROC曲線(圖1)。去甲腎上腺素最大使用劑量：ROC曲線下面積為0.756，去甲腎上腺素最大使用劑量為0.780 2 μg/(kg·min)(95%置信區間：0.701～0.811，P<0.001)時預測膿毒性休克患者死亡的敏感度為77.8%，特異度為65.9%；去甲腎上腺素總使用量：ROC曲線下面積為0.800(95%置信區間：0.749～0.851，P<0.001)，去甲腎總使用量為45 mg時預測膿毒性休克患者死亡的敏感度為84.8%，特異度為68.2%；APACHE Ⅱ評分：ROC曲線下面積為0.727(95%置信區間：0.671～0.783，P<0.001)，APACHE Ⅱ評分為19.5時預測膿毒癥和膿毒性休克患者死亡的敏感度為46.2%，特異度為93.0%。見圖1。

圖1 ROC曲線

2.4 高劑量組和低劑量組膿毒性休克患者生存率比較根據ROC曲線得出的去甲腎上腺素使用最大劑量節點值將患者分為高劑量組(≥ 0.780 2 μg/(kg·min)，n=176)，低劑量組(<0.7 802 μg/(kg·min)，n=124)。高劑量組生存時間中位數為8.11 d，低劑量組生存時間中位數為13.74 d，P<0.001<0.005,差異有統計學意義。任一時間點高劑量組的生存率均低于低劑量組。見圖2。

3 討論

隨著人口的老齡化、腫瘤發病率上升以及侵襲性醫療手段的增加，膿毒癥的發病率在不斷上升，全球每年新增數百萬膿毒癥患者[6]。

一般資料分析中，兩組的MAP無差別，而生存組的去甲腎上腺素用量更小(表2)。同時，兩組ICU平均液體入量差異無統計學意義，而生存組患者ICU平均液體出量明顯高于死亡組患者。這說明在兩組患者無差別液體復蘇的情況下，死亡組患者需要更大劑量的去甲腎上腺素來維持患者的MAP。另外，兩組患者在碳青霉烯類和萬古霉素抗生素應用方面無明顯差別，表明兩組患者均遵循了SSC指南(2018)的治療要求。在校準了兩組患者年齡、性別、SOFA評分、APACHE Ⅱ評分、基礎疾病、抗生素使用情況等資料之后綜合Logistic回歸得到的結果是：去甲腎上腺素的劑量與患者死亡明顯相關：去甲腎上腺素的最大劑量[μg/(kg·min)]和累計劑量(mg)越大，死亡率越高。通過多因素分析校準了抗生素使用情況、基礎疾病等對死亡的影響，推測是患者對去甲腎上腺素的反應性降低導致的預后不良。這種患者對于去甲腎上腺素的反應性降低有可能有其內源性機制，例如內源性兒茶酚胺分泌不足、β受體下調。目前已經一些臨床和實驗室研究表明，去甲腎上腺素的劑量與膿毒性休克患者的預后相關[7-8]。雖然這種情況在動物膿毒癥模型中已經有一定的證實，但是在人類膿毒性休克中尚缺乏大樣本的臨床數據支持[9-10]。

表1 膿毒癥/膿毒性休克患者特征及基線資料對比

表2 膿毒癥/膿毒性休克患者預后獨立影響因素的Logistic回歸分析

圖2 不同劑量去甲腎上腺素的Kaplan-Meier生存曲線比較

本研究中，除去甲腎上腺素以外的血管活性藥物亦被用于治療膿毒癥和膿毒性休克，且死亡組比生存組更多的聯用其他血管活性藥物。但是Logistic回歸結果表明，聯用其他血管活性藥物對膿毒癥和膿毒性休克患者的預后影響較小。可能與入選患者使用多巴胺、多巴酚丁胺的樣本例數較小有關，沒有體現出統計學上的差異。

去甲腎最大使用劑量為0.780 2 μg/(kg·min)時預測膿毒性休克患者死亡的敏感度為77.8%，特異度為65.9%。因此，去甲腎最大使用劑量可以作為前瞻性的指標反應患者的預后。當去甲腎小劑量或正常劑量難以維持血壓時，單純增加去甲腎單位時間內的用量，會明顯增加死亡率。此時推薦的方案應該是：在充分液體復蘇的基礎上，糾正酸中毒，停用鎮靜鎮痛藥物，盡早恢復交感活性，以及使用激素或其他的去甲腎增敏劑(或許是鈣，大劑量VitC，亞甲藍等)，從而恢復機體對去甲腎的敏感性，使血壓能夠維持。

本研究仍存在以下局限性。① 本研究為臨床回顧性研究，必然存在一些未知混雜因素無法識別和控制。② 本研究為單中心的臨床研究，可能因為樣本量較小而致使代表性不夠。③ 本研究中沒有發現積極使用廣譜抗生素對膿毒癥和膿毒性休克患者預后的有益作用。而大多數患者則根據SSC指南(2018)經驗性使用抗生素。受制于現有的病原學檢驗方法，目前難以做到精準使用抗生素，可能會影響到研究的結果。