血清Cys-C、Hcy水平與老年退行性心臟瓣膜病患者瓣膜鈣化的相關性

譚政 尚鴻娣 龔亞馳 毛凌云 楊玲美

(南通大學附屬南通第三醫院 南通市第三人民醫院 1全科醫學科，江蘇 南通 226006；2手術室；3老年科)

老年退行性心臟瓣膜病是一種有年齡特性的老齡人群特有的疾病，這類心臟瓣膜病患者常伴瓣膜鈣化，瓣膜鈣化可導致心臟血流動力學發生改變，更甚者可以誘發其他嚴重合并疾病〔1〕。了解老年退行性心臟瓣膜病患者的瓣膜鈣化程度及進展情況，對臨床制定合理的治療方案有積極的指導意義。因心臟瓣膜鈣化過程以異位鈣化為主，瓣膜中含有相關蛋白，其鈣化過程近似于骨組織鈣化，均是主動調節的過程，推測這一過程可能有蛋白相關的血清學指標參加〔2，3〕。血清胱抑素(Cys)-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，若機體內該蛋白含量減少，將增加組織蛋白酶、基質金屬蛋白酶等活性，增加細胞外基質的降解，導致血管壁的病理性重構，與諸多心血管疾病有明顯關系〔4〕。同型半胱氨酸(Hcy)是體內含硫氨基酸，是甲硫氨酸在體內代謝的中間產物，已被證實與風濕性心臟瓣膜病的發生、發展有關〔5〕。目前，血清Cys-C、Hcy多被用于心血管病的診斷與病情進展評估，二者是否與老年退行性心臟瓣膜病患者的瓣膜鈣化之間有相關性，現無明確答案，且未見相關報道。本研究主要對比不同瓣膜鈣化程度老年心臟瓣膜鈣化患者血清Cys-C、Hcy水平，旨在分析各血清指標水平與患者瓣膜鈣化的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2014年11月至2016年11月南通大學附屬南通第三醫院診治的老年退行性心臟瓣膜病患者155例。其中男89例，女66例；年齡60～85歲，平均(70.24±4.21)歲；入院時吸煙67例，飲酒48例；合并高血壓104例，合并糖尿病73例。納入標準：①經超聲心動圖檢查確診為退行性心臟瓣膜病；②患者及其家屬對本次研究的實施需知情，并簽署知情同意書。排除標準：①因肺源性心臟病、先天性心臟病、風濕性心臟病、感染性心內膜炎、梅毒等導致的瓣膜病變者；②合并多器官功能障礙綜合征者；③甲亢、貧血、甲旁亢、慢性腎功能不全等鈣磷代謝紊亂疾病者；④既往有自身免疫性疾病史者；⑤既往有心臟瓣膜置換史者；⑥無法完成隨訪或配合程度不好或合并精神障礙/心理疾患等影響配合度者。剔除與失訪：研究或隨訪期間主動退出研究者、隨訪觀察期間出現嚴重合并疾病危及生命者、調查內容不完整或調查數據有明顯錯誤且無法對有問題數據進行修改與更正者。

1.2分組 全部患者進行隨訪，隨訪時間為36個月。全部患者分別在入院時、隨訪結束時接受超聲心動圖檢查，并根據隨訪結束時超聲心動圖檢查的結果進行分組，儀器由美國GE公司提供，型號為GE vivid E9超聲心動圖檢查儀。患者檢查時取臥位或輕微左側臥位，在這些體位下于患者胸骨旁大動脈短軸、左室長軸切面、心尖左室長軸、心尖四腔切面進行掃查，若主動脈瓣回聲增強、瓣葉有僵硬情況，且瓣膜的厚度超過3 mm則診斷為主動脈瓣鈣化，納入主動脈瓣鈣化組；若二尖瓣與左室后壁之間交界處或房室交界處壁間有斑塊狀的回聲增強，且厚度超過3 mm，則診斷為二尖瓣鈣化，將其納入二尖瓣鈣化組；若患者同時合并主動脈瓣鈣化與二尖瓣鈣化，納入合并鈣化組；若無鈣化則納為無鈣化組。各組性別、吸煙、飲酒、合并高血壓、合并糖尿病及血磷、血鈣水平差異無統計學意義(P>0.05)，鈣化組年齡顯著高于無鈣化組(P<0.05)，見表1。

表1 不同瓣膜鈣化的老年退行性心臟瓣膜病患者入院時基線資料比較

1.3血清學指標檢測 入院時，采集患者空腹外周肘靜脈血3 ml，經3 000 r/min離心5 min，分離血清后保存待檢，使用重慶中元生物技術有限公司提供的Cys-C試劑盒，雅培制藥有限公司提供的Hcy試劑盒，采用免疫比濁法測定各血清樣本Cys-C水平，采用吖啶酯直接化學發光法測定各血清樣本Hcy水平，各血清指標檢測操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行單因素方差分析、SNK-q檢驗、t檢驗、χ2檢驗及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1各組血清Cys-C、Hcy水平比較 入院時、隨訪結束時，各鈣化組較無鈣化組血清Cys-C、Hcy水平高(P<0.05)；且合并鈣化組顯著高于其他兩單純鈣化組(P<0.05)；兩單純鈣化組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2Logistic回歸分析 將血清Cys-C、Hcy水平作為協變量，將老年退行性心臟瓣膜病患者瓣膜鈣化作為因變量，二元Logistic回歸檢驗結果顯示，血清Cys-C、Hcy水平變化可能是老年退行性心臟瓣膜病患者瓣膜鈣化的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表2 各組血清Cys-C、Hcy水平比較

表3 血清Cys-C、Hcy水平對退行性心臟瓣膜病老年患者瓣膜鈣化影響的線性回歸結果

3 討 論

鈣化是退行性心臟瓣膜病的主要特點之一，心臟瓣膜鈣化是一種常見的血管鈣化類型，退行性心臟瓣膜病患者一旦合并心臟瓣膜鈣化，將導致瓣膜功能異常，進而誘發全身炎癥、心功能不全等，增加其他心血管疾病合并風險，加大治療難度，對患者的預后有嚴重影響〔6，7〕。故早期預測老年退行性心臟瓣膜病患者瓣膜鈣化風險意義重大。

實驗室血清學標志物檢查一直被用于各類疾病早期診斷、預后風險評估、療效評估的主要手段〔8〕。血清Cys-C、Hcy已被證實與心血管疾病、微血管病變有關〔9，10〕。因心臟瓣膜鈣化屬于血管鈣化疾病，故推測血清Cys-C、Hcy水平可能與心臟瓣膜鈣化的發生、發展也有一定內在聯系，然而這一猜測在目前尚未被明確，且相關研究也較少見。血清Cys-C屬于分泌性蛋白質，相對分子量小，無典型組織學特性，在體內幾乎全部的有核細胞可分泌并釋放Cys-C，產生率相對恒定，因其在血清內的濃度不受性別、肌肉、肝功能、腫瘤、感染等因素影響，故也是目前實驗檢測所能得到的具有較強組織蛋白酶抑制功能的生物學因子之一，在炎癥等因素的影響下，血清Cys-C可以緩解中性粒細胞遷移速度，并以各種形式參加炎癥反應的調節，進一步誘導血管鈣化與硬化的發生〔11，12〕。Roos-Hesselink等〔13〕研究顯示，心臟瓣膜病患者血清Cys-C水平顯著升高，且隨著瓣膜病變程度加重而不斷呈升高趨勢。推測血清Cys-C水平異常升高可能參與了心臟瓣膜鈣化的過程。本研究結果初步證實血清Cys-C水平與患者心臟瓣膜鈣化的關系。進一步作線性回歸分析結果提示，血清Cys-C水平與老年退行性心臟瓣膜病患者瓣膜鈣化發生發展有關，可以在未來將其水平的動態監測作為預測患者瓣膜鈣化風險的血清學標志物。分析血清Cys-C參加瓣膜鈣化的機制如下：(1)對中性粒細胞吞噬與趨化的影響，參與炎癥反應過程；(2)水平增加或減少血管壁胞外基質的降解，引起血管壁重構；(3)可導致鈣磷代謝障礙，誘發鈣化〔14〕。血清Hcy是一種含硫氨基酸，是能量代謝過程中關鍵的中間產物，若Hcy發生水平代謝異常將誘發高同型半胱氨酸血癥，增加動脈粥樣硬化、血栓等形成風險，現已被證實是諸多心血管類疾病的關鍵危險因子〔15〕。正常情況下，Hcy在血清內呈低表達，一旦其水平表達升高，將損害機體血管基質及內皮細胞，對動脈血管壁造成不利影響；此外，Hcy過表達還能加速凝血酶形成及血小板聚集，加速局部血栓形成，對血管內皮細胞與白細胞間的相互作用產生嚴重影響；同時，Hcy還能導致脂質大量沉積在細胞壁，影響脂質代謝，進一步誘發炎癥反應，誘導各類心血管病變的發生〔16，17〕。研究證實，Hcy參與了心臟瓣膜病的發生與發展，認為Hcy加速氧自由基合成釋放導致的血管內皮損傷參加了心臟瓣膜細胞重塑〔18〕。故推測血清Hcy水平過表達可能也參與了老年退行性心臟瓣膜病患者瓣膜鈣化的發生與發展。本研究結果初步提示血清Hcy過表達可能參加了瓣膜鈣化的發生發展，而在進一步行Logistic回歸分析結果顯示，血清Hcy過表達是瓣膜鈣化的影響因素，考慮在未來也可將血清Hcy的動態監測作為老年退行性心臟瓣膜病患者瓣膜鈣化的風險預測指標。綜上，老年退行性心臟瓣膜病發病后血清Cys-C、Hcy水平的異常升高可能會增加瓣膜鈣化風險，老年人群在退行性心臟瓣膜病確診后可動態監測血清Cys-C、Hcy水平變化情況，以預測瓣膜鈣化風險，及早做出干預，改善患者預后。