基于證據的癲癇患兒抗癲癇藥物家庭服藥管理干預效果研究

劉花艷 朱麗輝 謝鑑輝 李艷 劉美麗 譚玲芳 廖紅梅 顧鶯

(1.湖南省兒童醫院，湖南 長沙 410007；2.上海復旦大學附屬兒科醫院護理部，上海 201101)

癲癇(Epilepsy，EP)是一種由腦內神經元突然異常放電所引起的短暫大腦功能失常的慢性神經綜合征，具有病程長、反復發作的特點[1]。我國EP患者60% 起源于小兒時期，兒童發病率為151/10萬，約1/3 的患者不能通過服用單藥或多種藥物得到較好的EP發作控制，嚴重可能威脅患兒的生命，給患兒的家庭造成巨大的痛苦[2]。抗EP藥物(Antiepileptic drugs，AEDs)是目前治療本病的主要方法，治療時間長達2～5年，部分患兒甚至需要終身用藥[3]。文獻[4]顯示：70%～80%的患者接受規范、合理的AEDs治療可以控制臨床發作，60%～70%患者經2～5年的治療可以停藥。但有報道[4]顯示，80%的EP患者得不到科學規范的診治。因此，科學地規范診治和指導正確服用AEDs對EP疾病的治療和效果意義重大。目前，國內外研究及指南對兒童EP的服藥管理，尤其是出院以后的居家服藥管理，缺乏具體可操作的流程與可應用的方案，是影響患兒規范服藥的重要因素。因此，我院神經內科構建兒童EP AEDs家庭服藥管理循證實踐方案，并將其應用到臨床當中，效果滿意，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 采取整群抽樣，將2018年4月1日-6月30日住院的EP患兒及其家長設為對照組，2019年4月1日-6月30日住院的EP患兒設為干預組。患兒納入標準：(1)年齡29 d～14歲。(2)依據2015年EP臨床診療指南[5]診斷為EP。(3)無精神疾病史。(4)患兒及家長知情同意。患兒排除標準：(1)處于EP持續狀態的病危患兒。(2)除EP外伴有其他系統疾病，如嚴重心腦血管、肝、腎等實質性器官疾病者。(3)長期使用AEDs以外的其他藥物。(4)中樞神經系統疾病、智力及運動發育明顯落后者。家長納入標準：(1)年齡≥18歲且≤45歲。(2)文化程度為初中及以上。(3)意識清楚，能正確表達自己的意愿。(4)知情同意，愿意參與此研究。家長排除標準：(1)不具備書寫能力，如聾啞或視力障礙者。(2)近2年內有重大心理創傷。對照組共有患兒287例，經納入標準和排除標準最終納入252例患兒及其家長作為研究對象；干預組共有EP患兒298例，最終納入269例患兒及其家長作為研究對象。對照組，男141例，女111例，年齡 3.25～8.23(4.76±3.65)歲；家長252例，男102例，女150例，年齡22 ～58(42.76±9.65)歲。干預組，男152例，女117例，年齡2.56～8.74(5.17±3.58)歲；家長269例，男106例，女153例，年齡22～59(43.57±9.33)歲。兩組患兒及其家長的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過湖南師范大學倫理委員會審查(倫審科2015第2號)，嚴格遵守醫學研究中倫理學的“知情同意”“自愿參與”“尊重患兒”“保護隱私”“對患兒有益無害”等基本原則。

1.2方法

1.2.1干預組

1.2.1.1成立兒童EP家庭服藥管理多學科合作團隊 兒童EP家庭服藥管理多學科合作團隊人員構成與職責，見表1。

表1 兒童EP家庭服藥管理多學科合作團隊人員構成與職責(n=17)

1.2.1.2證據總結 系統檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫、JBI、Cochrane Library、Pubmed、EBSCO、Web of Science，檢索期限為2009年1月至2019年1月。中文檢索詞包括患兒/兒童、EP、慢性病自我管理、用藥管理、藥物依從性、健康教育；英文檢索詞包括children/adolescent、epilepsy/epilepsia、self-management/management of chronic diseases/medication management、quality of life/intervention/education。經篩選后獲得23篇有效文獻，通過文獻評價最后納入6篇文獻進行證據提取，見圖1，共納入英國國家衛生臨床優化研究所(NICE)指南1篇，RNAO指南1篇，Cochrane Library系統評價5 篇，JBI 證據總結2篇,Pubmed系統評價3篇，中國知網(CNKI)系統評價2篇，中國抗EP協會專家共識型指南1篇，納入文獻一般情況，見表2。對納入文獻進行質量評價，指南各維度標準化百分比及論證結果評價，指南的評價質量情況，見表3；專家共識的質量評價情況，見表4；JBI系統評價的文獻質量評價情況，見表5。采用JBI證據預分級及證據推薦級別系統進行證據總結，最佳證據總結，見表6。

圖1 證據篩選流程圖

表2 納入文獻一般情況

表3 指南的評價質量情況

表4 專家共識的質量評價情況

表5 系統評價的文獻質量評價情況

1.2.1.3形成兒童EP AEDs家庭服藥管理最佳循證實踐方案 兒童EP家庭服藥管理多學科合作團隊結合最佳證據與專業判斷，考慮患兒的需求，形成兒童EP AEDs家庭服藥管理最佳循證實踐方案。

1.2.1.4人員培訓 由研究者本人、副主任醫師及以上職稱神經專科醫師、中級及以上職稱護師和藥劑師負責培訓，培訓課程分為2次(理論培訓2次，技能培訓2次)，每周安排1次培訓，每次45～60 min。培訓內容包括：兒童EP診療新進展、AEDs種類、口服藥物的方法、不良反應的觀察、AEDs血藥濃度監測的時機和頻率及EP患兒的家庭管理等。

1.2.1.5服藥前評估 完善服藥前評估流程，根據推薦證據對兒童EP服藥前實施標準化評估，評估患兒病情、病程、年齡、家庭所在地、既往用藥史、過敏史、家庭情況及社會支持系統等影響因素。

1.2.1.6治療方案和服藥方案的制訂 由專科醫生、藥師、護師以及患兒及其家長一起根據患兒EP發作類型和腦電圖結果等討論制訂治療方案和服藥方案。考慮患兒的年齡和喂藥情況，選擇合適的劑型使服藥過程順利進行；醫院層面準入適合兒童服用的AEDs劑型，適當選擇AEDs的種類和劑型等。系統層面治療方案和服藥方案的選擇要有專科醫生、藥師和護士三方審核通過以后方可確定制訂，藥房方能通過藥方審核，發出藥物。并考慮患兒家庭長期服AEDs的經濟承受能力；還需了解國際形式，AEDs是否準入中國醫療市場；銜接基層醫院，是否引進此類AEDs；保證AEDs的可獲得性。

1.2.1.7家庭服藥的實施流程 患兒入院后24 h內由責任護士指導患兒及其家長實施服藥管理，前2 d由護士發藥并指導協助患兒服藥到口，確保藥物劑量全部吞入胃內。第3天開始模擬出院后的家庭服藥管理：(1)做好計劃，根據家庭情況，家庭成員做好任務分工，確定患兒服藥主要照顧者，留存主要照顧者聯系方式如電話號碼、微信及QQ等。(2)準備專用藥箱，里面備藥物，藥盒，藥杯，喂藥器或注射器、服藥記錄表和筆等。(3)藥物準備：藥物一律要求原裝配制保存，藥盒或藥瓶上貼患兒姓名、年齡、體質量、服藥劑量、時間和服藥方式，并標注開封時間和到期時間。(4)片劑類藥物使用藥盒裝好藥物，每次準備1周的量，每次用量放置在1格藥盒內，1周更換一次，由患兒及其家長根據家庭日常生活的方便原則確定具體更換的時間，比如每周日晚上或每周一早上；水劑類藥物準備好有刻度的量杯或容器，由患兒及其家長根據患兒的年齡或習慣決定，可以是喂藥器、藥杯或奶瓶等。(5)提醒：系統層面由醫院信息中心信息管理員設定提醒服務自動在服藥前15 min發送“提醒服務”到家長固定的手機上，且必須得到回應后方可停止提醒，也可建議家長自行設置服藥鬧鐘，提醒患兒及其家長服藥時間到了，開始服藥準備，準備好服藥容器、水、剪刀及毛巾等輔助用物。(6)合適的工具備藥：看清楚原裝盒或原裝瓶上藥物的名稱，開封日期，片劑藥物按劑量用專用剪刀剪開做好分割，對于不好剪割的片劑可磨成粉末溶于水，用有刻度的容器或注射器抽吸確定好AEDs的劑量，但溶于水的粉末藥物使用時間為24 h，過期丟棄；水劑類藥物可直接用有刻度的容器或注射器抽吸藥物。(7)服藥：年長兒可自行口服，口服后可稍微喝水；嬰幼兒不能自行服藥，家長必須喂服到“胃”，即用勺子或喂藥器或注射器將AEDs喂入患兒口中，不要急于取出喂藥容器，耐心等待患兒吞下藥物后方可取出喂藥容器，防止患兒將藥物吐出，不利于計算吐出藥物的劑量，導致劑量不準備；對于喂藥困難的患兒，建議選擇患兒喜歡的口感藥物包裹劑包裹藥物，確保服用劑量準確；不建議將AEDs溶于牛奶或其它食物中服用，對藥物的效果影響不可預知。(8)記錄：每次服藥前查看服藥記錄單，每次服藥完畢記錄在AEDs記錄單上，避免漏服或重服。(9)如出現漏服，應及時補服，補服一般在發現漏服時盡早補服，補服以后建議間隔12 h后再服下一次，之后再慢慢調整時間回復到原來設定的時間服藥。(10)定期復查，監測AEDs血藥濃度及可能引起的不良反應，及時在醫生和藥劑師的指導下調整藥物。

1.2.1.8全程健康教育 責任護士每日評估患兒的服藥情況及知識掌握情況，住院期間教會患兒及其家長正確服用AEDs并模擬居家服藥考核過關；制作宣教視頻、《EP患兒家庭管理手冊》及微信推送課件等，內容包括：EP患兒的診療指南、服藥規范、療程、服藥時間、服藥方式、注意事項、飲食營養、藥物不良反應的觀察、AEDs血藥濃度監測標本采集要求和方法、時間、頻率及家庭自評等。每次健康教育的內容，均采用患兒出院以后，將這些健康教育資料掛在EP患兒微信群文件中，允許患兒及其家長隨時查看。

1.2.1.9定期隨訪 患兒出院后以第1天、第3天、第1周、2周、4周的頻率設置電話、短信、微信、QQ及郵件等患兒及其家長喜好的方式，對出院的患兒進行回訪，內容包括：患兒姓名、診斷、服用的AEDs名稱、劑量、給藥方式和服藥具體時間等。在患兒需要來院復診前1 d通過如電話、短信、微信和電子郵件等方式安排預約，并提前告知患兒及其家長需要準備的物品和資料，討論并確定每次預約時要檢查的項目等。

1.2.1.10其他措施 結合EP長期服藥特征，適當配備藥盒、提醒卡等輔助用物，完善病情監測設備，如脈氧儀和心電監護儀等。

1.2.1.11風險控制 科室營造良好的氛圍，多學科合作團隊每日反饋患兒服藥管理實施情況，護士長每周總結與討論EP患兒服藥管理的實施情況，分析實施過程中的障礙因素和促進因素，并通過討論進一步明確服藥管理實施流程和特殊患兒標注提醒等。患兒出院，健康教育專員定期電話隨訪或家庭訪視，確保患兒及其家長服藥管理落實到位。

1.2.2對照組 應用以家庭為中心的護理模式對患兒及其家長進行健康教育，當面告知患兒所服藥物的使用劑量、用藥方法、可能出現的不良反應和應對措施，并發放《EP患兒家庭管理手冊》[10-11]，住院期間執行常規治療與護理計劃，出院時做常規出院指導，每周1次健康教育講座，家長按自己的需求自愿參加[12]。

1.3評價指標

1.3.1服藥依從性 采用Morisky服藥依從性量表[13]進行評價，同時通過查看《EP患兒家庭管理手冊》內的服藥記錄和查看患兒剩余藥量來協助評估服藥依從性。1-7題的備選答案為“是”“否”，答“是”記0分，答“否”記1分，其中第5題反向計分；第8題備選答案為“從不”“偶爾”“有時”“經常”“所有時間”,分別記1分、0.75分、0.50分0.25分和0分。《EP患兒家庭管理手冊》中配有服藥記錄單，告知家長記錄方法，每次復診時查看服藥記錄單和所剩藥物，通過服藥記錄和所剩藥物來協助評估服藥依從性。

1.3.2服藥正確率 指患兒每次口服AEDs的時間、劑量和方式是否正確，衡量指標公式為(正確服藥的例數÷服藥總例數)×100%，口服AEDs的時間、劑量和方式全部正確方可表示服藥正確[14]。

1.3.3血藥濃度 兩組患兒于出院3個月回院復查時采集靜脈血監測AEDs血藥濃度。正常:處于治療窗的范圍之中；異常:高于或低于治療窗的范圍[14]。

1.3.4臨床療效 采用問卷調查和病歷調取的方式從患兒入院診斷為EP 24 h內開始，在不同時段(入院診斷為EP 24 h內、出院時、每次復診時)收集患兒的基本情況，持續到出院后3個月，記錄每個時段EP發作次數、每次發作持續時間、腦電圖結果以判斷患兒的臨床療效[15]。療效判定標準：治療后患者無EP發作，腦電圖顯示無癇樣放電則表示臨床痊愈；與治療前相比EP發作次數減少≥70%表示顯效；與治療前相比，發作頻次減少≥50% 表示有效，與治療前相比，發作頻次減少<50%表示無效；總有效=顯效+有效。

1.4資料收集方法 由專門經過課題組統一培訓的調查員于患兒入院24 h、出院時及出院3個月回院復查時采用問卷星的形式進行調查。調查前說明研究的目的和要求，患兒及其家長查看同意后填寫，填寫過程中如有疑問，可查看填寫說明，不帶任何引導性，問卷設置所有問題填寫完全和格式正確方可提交。本項研究3次調查共發放問卷1 563份，收回1 563份，回收率100%；服藥情況由課題組經過專門培訓的調查員調查患兒入院期間3 d(現場觀察)、出院后3 d(電話、視頻隨訪)、出院3個月來院復查前3 d(電話、視頻隨訪)的服藥情況并記錄，對照組調查1 512人次/次,干預組每次調查1 614人次,共調查9 378人次。

2 結果

2.1兩組患兒服藥依從性和服藥正確率比較 見表7。

表7 兩組患兒服藥依從性和服藥正確率比較

2.2兩組EP患兒的AEDs血藥濃度和臨床療效比較 見表8。

表8 兩組患兒出院3個月AEDs血藥濃度和臨床療效比較 例(%)

3 討論

3.1基于循證構建兒童EP家庭服藥管理方案的必要性 EP是兒童期最常見的神經系統疾病，任何年齡均可發病，60%～80%患者初發年齡在20歲以前，占整個人群的2/3[4]。隨著神經學和臨床藥理學的發展及抗EP藥物治療監測技術的應用，兒童EP發作控制率由20世紀60年代的50%提高到80%以上，AEDs是控制EP最常用有效方法，能有效控制70%新診斷EP患者的發作[16]。EP需要長期規律的治療，服藥依從性差造成約20%的患兒不能持續規律地進行AEDs治療，服藥依從性低是EP患者有效治療面臨的重要挑戰和治療失敗的主要因素[17]，EP治療失敗最主要的原因是患兒不按醫囑服藥，即不依從治療，突然停藥、換藥或私自減量等行為導致服藥正確率下降，AEDs的血藥濃度下降引起腦電波異常放電，從而引發EP發作，可能發展成頑固性EP，最終難以控制。服藥依從性差或服藥不正確往往會導致患兒疾病反復、病程延長，不僅花費了大量時間和金錢，EP仍然得不到有效的控制，還延誤了治療的最佳有效時機。規范服藥在EP患兒的治療中有著積極作用而被指南推薦[5]，但僅為框架性建議，缺乏具體的操作流程。本研究在復旦大學循證護理中心“基于證據的臨床護理質量持續改進(兒科專項)”的指導下成立了兒童EP家庭服藥管理多學科合作團隊，通過對家庭服藥管理相關指南、系統評價及Mata分析和JBI證據總結等系統地進行檢索，總結了兒童EP AEDs服藥管理的最佳證據，并結合現況與差距分析，制定家庭服藥管理流程。基于證據應用的兒童EP家庭服藥管理循證實踐方案最大特點是明確了家庭服藥管理的實施流程及各方的職責，使得服藥管理的實施路徑化，同時鼓勵患兒及家長參與，包括治療方案、服藥方案的擬定、AEDs知識宣教和患兒就診復診流程的預約等，促進家長在患兒入院24 h內開始熟悉并接受服藥管理，通過醫-藥-護-患多方的積極互動，并在住院期間模擬出院后居家服藥管理，幫助患兒更早、更安全地實施服藥管理，掌握服藥技巧，出院后更好地落實家庭服藥管理，從而提高服藥依從性和服藥正確率，改善患兒臨床療效。

3.2家庭服藥管理能提高EP患兒的服藥依從性和服藥正確率 表7顯示：入院時對照組服藥依從性(6.38±0.94)分、服藥正確率92.38%，干預組服藥依從性(6.30±0.93)分、服藥正確率91.93%，差異無統計學意義(P>0.05)；出院時對照組(6.75±0.88)分、服藥正確率72.95%，干預組服藥依從性(7.36±0.62)分、服藥正確率91.95%，差異均有統計學意義(P<0.05)；出院3個月對照組服藥依從性(6.22±0.86)分、服藥正確率67.99%，干預組服藥依從性(7.20±0.32)分、服藥正確率89.22%，差異均有統計學意義(P<0.05)。表明AEDs家庭服藥管理可以進一步規范EP患兒的服藥行為，提高服藥依從性和服藥正確率。可能因為AEDs家庭服藥管理有助于家長充分了解服藥的重要性，確保藥物治療安全有效[9]，更好的實現遵醫囑用藥，提高服藥依從性。再者，護士將患兒用藥的品種、劑量、給藥方式制作成服藥卡，使用和攜帶方便，尤其是在不同家長輪流照護患兒的家庭能起到很好的交接作用，避免錯服或漏服的情況，幫助家長設置手機鬧鐘提醒，也能有效監督患兒服藥；在院期間模擬居家服藥并考核過關，讓EP患兒的服藥流程規范化、標準化，最大程度減少了患兒及其家長的盲目性和不確定性，從而提高了服藥依從性和服藥正確率。

3.3家庭服藥管理能維持EP患兒的正常血藥濃度，提高臨床療效 表8顯示：出院后3個月對照組血藥濃度正常率48.02%、臨床療效有效率84.52%，低于干預組血藥濃度正常率57.62%和臨床療效有效率90.71%，差異均有統計學意義(P<0.05)。這與國內外學者的研究結果“成功實施藥物依從性干預措施可能不會改善臨床結果”不一致[4-5,7-8，18]。從某種程度上來講，臨床療效與EP的發作類型密切相關，目前有些EP發作類型缺乏相應的藥物治療，是疾病本身的關系，不是單純提高服藥依從性和服藥正確率就能改變臨床療效；雖然本項研究干預時間較短，只是監測了3個月的AEDs的臨床療效，但大多數的EP發作類型能被AEDs控制，這與大多數文獻報道的“規范的藥物治療已被證實能改善患兒的臨床結局”的結果一致。從理論上來講，穩定有效的AEDs血藥濃度，能抑制腦電波的異常放電，減少EP發作，這是由于每次疾病發作持續時間的長短和EP的腦電發作具有一定關系，AEDs對EP患兒的腦電發作具有一定的抑制作用[19]。EP患兒的疾病發作次數、發作時間和AEDs具有密切的關系[20]。但本研究發現，約50%的EP患兒AEDs血藥濃度低于治療窗，可能因患兒體質不同，服用AEDs后患兒的血藥濃度存在不同程度的差異[3]，但部分患兒也沒有EP發作，可能是醫生根據患兒的具體情況(如年齡、體重、發作類型、持續時間等)從最小劑量開始用藥，在能夠控制EP發作的情況下即使AEDs血藥濃度沒有達到治療窗的范圍，也不再繼續增加AEDs劑量。家庭服藥管理干預規范了AEDs服藥流程，且EP患兒出院后，研究者對其用藥狀況進行隨訪和指導，提高了服藥依從性和服藥正確率，可督促患兒維持最低的有效的AEDs血藥濃度，保證其臨床療效。

3.4不足之處 本研究只選取了一家三級甲等兒童專科醫院的患兒及家長作為研究對象，存在一定的選擇性偏倚，以后的研究建議擴大樣本量，對數據進行分層分析，進一步論證家庭服藥管理的價值，改善臨床護理質量。

規范藥物治療是目前控制EP發作最有效的方法，而EP屬于慢性病，病程長、用藥時間長，且患兒出院回家服藥是最常見的治療方式，故AEDs家庭服藥管理是兒童EP治療的關鍵。本研究組建多學科團隊，形成AEDs家庭服藥管理詢證實踐方案，促進醫、藥、護等多學科合作人員專業準確的評估、有效實施，提高患兒的服藥依從性和服藥正確率，改善患兒結局，提升護理質量。