骨質疏松風險評估工具的研究進展

茍玲 尹曉莉 張亞斌 豆欣蔓,

(1.蘭州大學護理學院，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030)

中國疾控中心慢病中心、中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽分會等單位開展的首次中國居民骨質疏松癥(Osteoporosis,OP)流行病學調查[1]顯示，我國50歲以上人群OP患病率為19.2%，其中男性6.0%，女性32.1%；50歲以上人群低骨密度率為46.4%。國際骨質疏松基金會(International osteoporosis foundation,IOF)《骨質疏松癥綱要(2019)》[2]數據顯示，在50歲以上人群中，1/3的女性和1/5的男性將患有脆性骨折。有研究[3]對2010-2050年我國50歲人群脆性骨折發生率及費用進行預測，2010年大約有233萬脆性骨折發生，花費94.5億美元。到2035年，脆性骨折發生的年數量和費用將翻一番，到2050年將增加至599萬例，花費254.3億美元。OP已成為全球面臨的主要公共健康問題之一，針對其風險評估的研究日益增多。本文就常用的OP風險評估工具應用現狀進行綜述，探討各工具篩檢OP的有效性，以期為我國OP防治、診療工作提供更多依據。

1 骨質疏松風險評估工具的應用意義及危險因素

1.1應用意義 OP是一種以骨量低下，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病，它的發生發展“悄無聲息”，后期可能引起駝背、疼痛、脆性骨折等，影響患者的生活質量，造成沉重的經濟負擔[4]。因此，加強對OP的篩查及對該病的防治、管理至關重要。雙能X線吸收儀(Dual energy X-ray absorptiometry,DXA)是OP診斷的“金標準”[5]，但因其價格昂貴，難以在我國各級醫院普遍開展，且DXA需專業人員操作、有放射性，不適合用于OP篩查。因此價格便宜、簡單方便且具有較高靈敏度和特異度的OP篩查工具就顯現出其優勢來，在世界范圍內逐漸發展應用。

1.2危險因素 目前公認的OP危險因素分為不可控和可控因素兩大類。老齡化、女性絕經、脆性骨折家族史是常見的不可控危險因素。常見的可控因素包括：不健康的生活方式，如過量飲酒、低體力活動等；影響骨代謝的疾病，如風濕免疫性疾病等；以及影響骨代謝的藥物，如糖皮質激素等[6]。這些危險因素是導致OP發生的主要原因，也是OP風險評估工具建立的基礎。

2 國內外骨質疏松風險評估工具

2.1IOF骨質疏松風險1 min測試題[7]測試題包括不可控因素和可控因素兩個部分共19個題目，不可控因素涉及年齡、體質量、患有影響骨代謝疾病史等10個題目；可控因素包含9個題目，涉及飲酒、運動、飲食等問題；并根據性別不同設置了與性激素相關的條目。測試題只要有1題回答為“是”即為陽性，表示存在OP風險。該測試題方便快捷、易于理解，已被翻譯成中文、法語、日語等多種語言，受試者可直接于IOF官方網站進行答題并獲得檢測結果，同時IOF會根據答題結果給出相應的OP檢測建議。我國《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》(下簡稱為《指南(2017)》)[4]推薦將該測試題作為OP風險的初篩工具，但目前有關我國人群應用該測試題的研究較少，其OP篩檢效能還有待進一步探究。

2.2亞洲人骨質疏松自我篩查工具(Osteoporosis self assessment tool for asian，OSTA) OSTA是由Koh等[8]研制的，用于亞洲絕經后婦女的OP篩檢工具。計算公式為：OSTA指數=[體質量(kg)-年齡(歲)]×0.2，Koh等推薦OP危險性篩查的臨界值為：OSTA≤-5為高風險，-5

OSTA僅涉及體質量和年齡兩個指標，《原發性骨質疏松癥社區診療指導原則》[11]建議使用該工具時需結合其他危險因素綜合判斷。同時根據我國國情，將OSTA指數評價OP風險級別調整為：>-1為低風險，-1～-4為中等級別的風險，<-4為高風險[4]。樓慧玲等[12]的研究中，OSTA的靈敏度和特異度分別為86.2%和55.0%，AUC值為0.798，提示OSTA的篩查能力為中等。郁愛平等[13]對上海市5 832名65歲及以上社區老年人進行調查，發現不同年齡組和性別OSTA的靈敏度和特異度差別較大，AUC值為0.289～0.568，且大多數值都接近0.5，提示OSTA篩查骨量減少或OP的效能都比較低。

研究[12-13]顯示，采用-1和-4作為臨界值時，OSTA的篩檢效果并不理想，因此有學者根據當地人群骨密度(Bone mineral density,BMD)值調整OSTA篩查的臨界值。胡健等[14]以DXA測定的股骨頸BMD值作為“金標準”，計算5 745名50歲以上體檢者的OSTA得分，結果男/女性OP診斷最佳截斷點分別為-1.70和-1.75，靈敏度分別為79.5%和83.5%，特異度分別為65.5%和64.5%，AUC值及其95%CI分別為0.797(0.756,0.838)和0.817(0.800,0.834)。以腰椎BMD值作為“金標準”，男/女性OP診斷最佳截斷點分別為-0.90和-1.35，靈敏度分別為60.8%和69.9%，特異度分別為57.7%和63.4%，AUC值分別為0.615和0.718。提示調整截斷值后OSTA的OP篩檢效能仍較低。

OSTA計算簡單，有明確的篩選界值，《中國老年骨質疏松癥診療指南(2018)》(下簡稱為《指南(2018)》)[15]建議將OSTA用于疾病初篩，《指南(2017)》[4]推薦OSTA僅適用于絕經后女性。但由于該公式中并未涉及與性別有關的指標，我國有研究[14]也將其應用于男性OP篩查中，結果顯示，不同性別、年齡組OSTA的靈敏度和特異度差別較大且普遍偏低，AUC值也提示OSTA篩查骨量減少或OP的效能均較低。綜上，無論是使用原始的篩選界值，或是使用我國推薦的OP風險評價級別，甚至根據BMD值調整篩查臨界值后仍顯示OSTA的篩檢能力有限，而不同性別人群使用該工具也得到相似結果，提示OSTA用于我國人群OP篩查的適用性有限。

2.3骨質疏松危險簡易評價工具(Simple calculated osteoporosis risk estimation,SCORE) SCORE是Lydick E等[16]于1998年提出的，包括種族、風濕性關節炎、骨折史、年齡、激素治療、體質量等6個變量，用于女性OP篩查。計算公式為：SCORE=5×(是否為非黑人種族)+4×(是否患類風濕性關節炎)+4×(非外傷性骨折的次數)+3×年齡-體質量+是否進行雌激素治療。其中，是否為非黑人種族、是否患類風濕性關節炎分別取值為0(否)或1(是)；年齡為45歲以后，每增加10歲加3分；體質量每4.5 kg記1分；進行雌激素治療記為1(是)，反之記為0(否)。得分≥6分判為OP。SCORE靈敏度為89%，特異度為50%，驗證樣本顯示其靈敏度為91%，特異度為40%，結果與假設人群相似[16]，具有較高的靈敏度和特異度，且SCORE計算簡單，易于操作和評價。《指南(2018)》[15]也指出，采用SCORE對絕經后女性進行篩查是一種高成本效益比的方法。但王玉鵬等[17]的研究中顯示SCORE的篩檢能力中等，與陳平等[18]的研究結果也存在較大差別。究其原因，SCORE是基于非黃種人數據建立起來的，缺乏中國人群的疾病相關資料，使用該工具時OP篩檢的準確性和穩定性有待考證。

2.4骨質疏松危險評價工具(Osteoporosis risk assessment instrument,ORAI) ORAI是21世紀初由Cadarette等[19]提出的，計算公式為：ORAI=15×(年齡>75)+9×(65≤年齡≤74)+5×(55≤年齡≤64)+9×(體質量<60)+3×(60≤體質量≤70)+2×(雌激素治療)，為女性OP篩查工具。Cadarette等[19]對該工具進行驗證，結果顯示該工具篩選低骨密度女性的靈敏度及其95%CI為93.3%(86.3%，97.0%)，特異度及其95%CI為46.4%(41.0%，51.8%)，篩查女性OP的靈敏度及其95%CI為94.4%(83.7%，98.6%)。但王玉鵬等[17]的研究顯示，ORAI的靈敏度和特異度分別為75.0%和46.9%,AUC值及其95%CI為 0.681(0.618,0.744)。ORAI僅包含3個變量，計算簡單，國外研究[19]提示該工具具有較高的靈敏度和特異度。但參考國外OP評估工具的靈敏度及特異度[8,16,20-21]，ORAI篩查我國人群OP的靈敏度較低，篩檢能力較弱[17-18]。ORAI是基于歐美人群建立的，其本身可能并不適用于我國人群的OP篩查。

2.5骨質疏松風險綜合線性評估(Osteoporosis risk assessment by composite linear estimate,ORACLE) ORACLE 于2004年由Florent Richy等[20]開發，計算公式為：ORACLE=-1/(-3UBPI +0.02AGE-0.13BMI-0.39HRT+0.74FRACTURE)。其中，UBPI為定量超聲儀測量值，AGE為年齡(歲)，BMI為體質量指數，HRT為是否進行雌激素替代治療，FRACTURE為是否有骨折史。ORACLE的靈敏度為90%，特異度為50%，AUC值為0.84。以202名絕經后婦女作為驗證樣本顯示，ORACLE的靈敏度為81%，特異度為76%。ORACLE具有較好的篩檢效能，但需要測量UBPI值，花費較高，可操作性不如其他OP風險評估工具，評估結果的獲得相對復雜，且該工具的建立并未以黃種人數據為基礎，因此也不適用于我國OP篩查。

2.6骨質疏松危險指數(Osteoporosis index of risk，OSIRIS) Sedrine等[21]在2002年提出了一個新的OP預測模型和風險評估工具OSIRIS，包括年齡、體質量、當前雌激素替代治療的使用情況以及以前低損傷性骨折史等四個變量，以-3和+1分別作為OP中高危險性和低中危險性的臨界值，計算公式為：OSIRIS=0.2×體質量-0.2×年齡-2×以前低損傷性骨折史+2×雌激素。其中，體重的單位為“千克”；年齡的單位為“歲”；“以前低損傷性骨折史”選擇“是”記為1，“否”記為0；“當前雌激素替代治療的使用情況”一項，進行雌激素治療記為1，否則記為0。OSIRIS針對女性，在我國的相關研究較少，但同樣是基于非黃種人數據建立起來的，可能不適用于我國人群OP篩查。

2.7骨折風險預測工具(Fracture risk assessment tool,FRAX?) 世界衛生組織(World health organization,WHO)推薦使用FRAX?評估具有脆性骨折臨床危險因素，未發生骨折且骨量減少者未來10年髖部骨折及主要脆性骨折的概率，并指出OP患者或已經發生脆性骨折者不需再使用該工具，已進行抗骨質疏松藥物治療者不適合使用該工具。FRAX?是世界范圍內應用最為廣泛的OP評估工具之一，針對中國人群的FRAX?可通過http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2獲取，FRAX?同時提供了有/無BMD兩種預測模型，但兩種模型的骨折預測結果是否有差異尚存在爭議[22-23]。有研究[24-25]表明，相較于其他評估工具，FRAX?對于患者10年內骨折發生的預測具有更高的準確性，有學者[26-27]認為，使用股骨頸BMD計算FRAX?預測10年內骨折風險的概率更可靠。但有研究[28-29]顯示，采用FRAX?中國模式的預測結果可能低估人群骨折概率。我國學者吳立兵等[24]的研究中，FRAX?的靈敏度為95.6%，特異度為41.3%，與張曉敏等[30]的研究結果差別較大，提示FRAX?在我國的篩檢效能不穩定。FRAX?不涉及先前治療如糖皮質激素的劑量-反應關系，且跌倒等重要危險因素并未納入FRAX?的評估中，這些限制可能會降低臨床判斷的準確性[5]。

3 我國開發的骨質疏松風險評估工具

3.1中國骨質疏松篩選工具(Osteoporosis screening tool for chinese,OSTC) 張菊英等[31]建立了用于我國大陸地區40歲及以上婦女的OP篩選工具OSTC =體質量(kg)-2×年齡(歲)+50，判別標準為：>0為無OP危險性，≤0為有OP危險性。OSTC靈敏度為76.8%，特異度為75.1%。劉娜等[32]應用OSTC得到其靈敏度為93.5%，特異度為43.0%，AUC值及其95%CI為0.798(0.752,0.843)。劉帥等[33]將OSTC最佳截斷點調整后，應用于50歲及以上的2型糖尿病絕經婦女得到相似的結果。OSTC計算簡單，可操作性強，但綜合考慮準確性和可靠性兩個角度，其整體篩檢效果并不理想。OSTC參考的BMD數據庫中的資料僅來源于我國上海、北京等6個地區，難以全面反映全國BMD情況，這可能是導致劉娜、劉帥等[32-33]研究結果與張菊英等[31]存在差異的原因。同時由于相關研究較少，OSTC的篩檢效能到底如何還需深入探討。

3.2上海市絕經后婦女低骨量的簡易篩選方法(A simple screening tool for low bone mass of shanghai,STLBMS) 黃琪仁等[34]以上海市405名絕經后婦女的股骨頸BMD值為基礎，建立了STLBMS=2×體質量(kg)/10+[-1×年齡(歲)/10]，篩檢標準為：STLBMS指數≤2為高風險，25為低風險。該篩檢指數靈敏度為93.4%，特異度為52.6%，AUC值及其95%CI為0.818(0.766,0.870)。張浩等[35]以5為臨界點進行研究，結果顯示STLBMS的靈敏度為93%，特異度為26%，AUC值為0.74。兩項研究[34-35]均表明STLBMS靈敏度較高，但張浩等[35]的研究顯示其特異度較差。因此，STLBMS是否適用于上海市絕經后婦女OP的篩查還需擴大樣本量進行進一步驗證。

3.3老年人原發性骨質疏松癥簡易篩檢表(Simple screening table for primary osteoporosis in old people,STO) 陳少明等[36]采用多元逐步回歸建立了男女通用的OP評估工具STO，計算公式為：STO=7×體質量-101×身高縮短百分比，270為該工具篩檢OP的最佳臨界值，相應的靈敏度及其95%CI為88.9%(81.6%，96.1%)，特異度及其95%CI為75.7%(65.9%，85.5%)，Youden指數及其95%CI為0.646(0.524,0.767)。驗證試驗結果顯示STO總的OP篩檢符合率為75.4%，Kappa值為0.489；篩查男性和女性OP的符合率分別為77.8%和73.5%，Kappa值分別為0.555和0.409。該工具僅包含2個指標，計算簡單，但對于“身高縮短百分比”這一指標容易存在回憶偏倚從而導致篩查結果不準確，且目前國內尚未見到該篩檢表的應用報道。

3.4原發性骨質疏松癥高危人群篩檢工具 姜小鷹等[37]于2006年建立了包括年齡、體質量、家族骨折史、孕次、停經時間、18～30歲運動情況等6個條目的原發性骨質疏松癥高危人群篩檢工具。以-1為臨界值，其篩檢明顯骨量減少(T值≤-2.0)的靈敏度為91.67%，特異度為58.82%。驗證研究顯示，該工具篩檢明顯骨量減少的靈敏度為100%，特異度為48.48%，AUC值及其95%CI為0.845(0.747,0.942)，提示其具有較好的篩檢價值。但目前暫未發現其他應用該工具的研究，該工具是否適用于我國原發性OP高危人群的篩查還需進一步驗證。

3.5其他骨質疏松風險評估工具 吳濤等[10]應用判別分析建立了新公式：W=0.04×體質量-0.09×年齡+2.69，將W得分與OSTA得分比較，W得分的AUC值(0.798)大于OSTA得分的AUC值(0.769)，且兩者AUC值的95%CI沒有重疊，提示新的判別公式的篩查效果更好。新公式只針對40～64歲的婦女，適用的年齡范圍較OSTA窄，但更適合用于圍絕經期和絕經后的婦女。同時，OSTA主要針對亞洲人群，而新公式是以“我國BMD參考數據庫”為基礎建立起來的，主要針對我國大陸地區。因此，吳濤等[10]認為，W得分可能比OSTA更適合用于篩查我國圍絕經期及絕經后婦女的OP危險性。但目前暫未檢索到有關該工具的應用研究。

全婷等[38]以DXA測定的腰椎L2-4的骨礦含量(BMC)為診斷標準，建立了四川省婦女OP篩檢工具，計算公式為Q=0.8×體質量-0.7×年齡，判定準則為：Q≥9時判為無OP危險性，Q<9時判為有OP危險性，靈敏度為91.7%，特異度為48.5%，AUC值為0.828。該篩檢工具計算簡單易操作，具有可接受的靈敏度和特異度，但目前暫未見到有關該工具的應用報道。

宋亦軍等[39]建立了絕經后婦女OP風險簡易篩選指數=INT(2×體質量/10)-INT(3×年齡/10)，INT為取整函數，以-6作為最佳臨界值。并建議，當篩選指數>-6時，一般可不進行BMD測定，僅對有OP高危因素如長期使用腎上腺皮質激素、骨代謝異常等存在的人群進行選擇性BMD測定。當-12<篩選指數≤-6時，若條件允許，可對這部分人群進行BMD測定，若條件不允許則對具有OP高危因素的人群進行BMD測定；當篩選指數≤-12時，一般可不進行BMD測定而直接治療。該指數篩查OP的靈敏度為90.0%，特異度為49.3%[39]。目前暫未檢索到有關該工具的應用研究。

4 討論

OP是全球面臨的重要公共健康問題之一，嚴重影響患者的生活質量，可造成沉重的疾病負擔，加強OP的篩查對于其防治來說至關重要。從簡便、有效、經濟等方面考慮，世界各國針對OP篩查建立了多種評估工具，旨在通過簡單的個體指標來綜合評估、量化人群發生OP的風險，做到早診斷、早預防、早治療。

《指南(2017)》[4]推薦使用IOF骨質疏松風險1 min 測試題和OSTA作為OP初篩工具，但目前IOF骨質疏松風險1 min測試題在我國應用相對較少，其篩查效果到底如何還需進一步驗證。OSTA是針對亞洲絕經后婦女設計的，但研究顯示，無論采用何值作為OSTA的截斷點，OSTA對于我國人群的OP篩檢效能并不高。究其原因，雖然OSTA是基于亞洲8個國家或地區的絕經后女性的BMD值建立起來的，但由于營養、遺傳、日照環境等因素，BMD值存在地域差異[35]，即使同屬亞洲，亞洲各國人群之間的差異仍相對較大。將基于少數幾個亞洲地區的小樣本數據建立起來的篩查工具應用于我國，可能難以得到準確的結果。其次，OSTA是基于股骨頸BMD值建立的，而我國大多數研究采用的測量部位為腰椎，從而也可能導致OSTA篩檢效能較差。胡健等[14]也證實了與腰椎BMD值相比，以股骨頸BMD值作為“金標準”，OSTA的篩查效果更好。綜合大多數研究結果來看，OSTA對于我國人群的OP篩檢效能并不理想。

FRAX?是基于歐美國家患者的股骨頸BMD值及臨床危險因素建立的模型，主要用于預測患者10年內脆性骨折的發生概率。但FRAX?的建立缺乏有代表性的中國人群流行病學資料，且有許多脆性骨折的危險因素尚未被納入FRAX?，評估不夠全面。目前應用FRAX?的研究多為回顧性研究，缺乏前瞻性研究對比FRAX的預測效果和患者實際骨折情況，對于FRAX?脆性骨折的預測價值還需進一步驗證。其他國際常用的OP風險評價工具多建立并應用于非黃種人群，也不適用于我國OP風險的篩查[17-18]。

目前有學者[10,31,34]基于我國人群BMD值建立了篩查工具，且大多僅含有體質量和年齡兩個參數。有研究[40]顯示高齡或低體質量是低骨量的最重要危險因素，黃琪仁等[34]認為，對于一個篩查工具來說，經過判別或回歸分析等方法建立起來的僅包含體質量和年齡兩個參數的公式是合理的。但對于我國已開發的OP篩查工具，由于研究樣本量普遍較小，且較少應用于我國其他人群進行驗證，其篩檢效果到底如何還不得而知。

綜上所述，從單一的方法來看，暫無法得出最適合中國人群的OP篩查工具，有學者[17,41]建議將多種篩查工具進行聯合應用。而對于我國自制的OP篩檢工具，由于樣本量較小、驗證研究較少，也無法明確評價其篩查效果。因此筆者建議，由于BMD值存在地區差異，應進行多地區流行病學調查，根據當地BMD數據庫建立相應的OP篩檢工具。同時，對于我國已開發的OP篩查工具，應擴大樣本量進行進一步驗證，同時探討該工具是否可以應用于我國其他地區。其次，我國建立的篩選工具大多是針對絕經后女性的，但OP是一種與性激素顯著相關的慢性疾病，在老年男性中的患病率也是相當高的。我國已建立的OP篩查工具是否適用于老年男性人群還需進一步驗證，是否需要針對我國老年男性建立相應的OP篩查工具還需要我們進一步研究。此外，我國OP檢查大多是基于腰椎BMD值，但國內多項研究[42-43]表明，在全身各部位的BMD測量數據中，股骨頸BMD值是最能反映全身骨質疏松狀態的指標，因此，對股骨頸OP的篩查可能更有臨床意義。或者在條件允許的情況下，分別測量腰椎、股骨頸等部位的BMD值，建立相應的有可比性的OP篩查工具。