2型糖尿病患者尿白蛋白與葡萄糖負荷后2小時血糖增值的關系

王亞麗，王瑞英，崔 月

(河北醫科大學第二醫院 內分泌科，河北 石家莊 050000)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病患者常見的微血管病變之一，是全球導致終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)的主要原因。大約40%的2型糖尿病患者受其影響[1]。國內住院病人中由糖尿病導致的慢性腎臟病(chronic kidney diseases, CKD)，至2015年已升至1.1%[2]，遠超過由腎小球腎炎導致的CKD(0.75%)。尿微量白蛋白常作為糖尿病患者早期病情監測[3]。早期通過嚴格控制血糖可逆轉尿白蛋白異常[4]。隨后研究顯示，血糖波動與糖尿病腎病風險關系更為緊密[5-6]。

亞洲人群餐后血糖(postprandial plasma glucose, PPG)更高[7]，所以空腹和餐后血糖水平的差異，在一定程度上更能反映血糖波動的狀態[8]。2010年中國慢性病與危險因素監測采用多階段抽樣設計，選取10 388例中國糖尿病患者作為回顧性研究對象，使用口服75 g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)葡萄糖負荷后2小時血糖水平(2-hour postprandial blood glucose，2 hPG)減去每個個體的空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)水平，生成指標葡萄糖負荷后2小時血糖增值(2 hPG-FBG)，為期8年研究結果顯示，與2 hPG≤FBG相比，2 hPG-FBG高于4 mmol/L的中國糖尿病患者的全因病死率增加了1倍[9]。然而2 hPG-FBG與糖尿病微血管病變研究尚少。一項探究餐后血糖增值與腎小球濾過關系的研究顯示，2 hPG-FBG與初診HbA1c ≤ 7%的腎小球濾過率(GFR)密切相關[8]。故本研究探究2型糖尿病患者尿白蛋白與葡萄糖負荷后血糖增值關系，以期提高對餐后血糖波動的重視，預防及延緩糖尿病患者尿白蛋白的發生發展。

1 資料與方法

1.1病例選擇 利用電子病歷系統，回顧性收集2018年6月至2019年12月于河北醫科大學第二醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者信息。參考納入及排除標準篩除后，共納入研究對象120例，男78例，女42例，年齡18～72歲。根據尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin-creatinine ratio，UACR)分為：尿白蛋白正常組(N組，40例)，微量白蛋白尿組(A組，49例)和大量白蛋白尿組(B組，31例)。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 所有入選患者均符合世界衛生組織(World Health Organization，WHO)1999年糖尿病診斷標準。

1.2.2排除標準 1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿病；合并急性并發癥；合并急性感染、急性心肌梗死、急性腦梗死、急性肝損傷；排除原發性腎臟病變引發的尿白蛋白異常；惡性腫瘤疾病等。

1.3信息采集 利用電子病歷系統，回顧性收集患者：①基本資料：性別、年齡、身高、體重、糖尿病病程、入院時收縮壓(systolic pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，計算體重指數(body mass index，BMI)(體重/身高2, kg/m2)。②血糖指標：HbA1c，FBG，2 hPG，2 hPG-FBG；③血糖控制平穩后的UACR；④根據血清肌酐，使用CKD-EPI公式計算GFR(參考http://www.nkdep.nih.gov)。

1.4血糖波動及尿白蛋白評估 患者血糖控制平穩后，行OGTT，根據2 hPG、FBG計算2 hPG-FBG值，2 hPG-FBG作為反映餐后血糖波動指標。同樣，血糖控制平穩后，連續測定2次隨機尿UACR評估尿白蛋白，取其均值。UACR<30 mg/g 為正常尿白蛋白(N組)，UACR 30 ～300 mg/g 為微量白蛋白尿(A組)，UACR>300 mg/g 為大量白蛋白尿(B組)。

2 結 果

2.1尿白蛋白分組間基本資料比較 根據納入及排除標準，共納入120個研究對象。3組性別、SBP、DBP差異無統計學意義(均P>0.05)；年齡、BMI及病程在組間差異有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 3組基線資料比較

2.2尿白蛋白分組間血糖、GFR指標比較 3組FBG、GFR差異無統計學意義(均P>0.05)；HbA1c、2 hPG、2 hPG-FBG、在3組間差異有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 3組血糖、C肽、GFR指標比較

HbA1c指標在3組間進行兩兩比較，HbA1c在N組與A組間(P=0.004)、N組與B組間(P<0.001)存在顯著差異，A組、B組HbA1c均值均高于N組HbA1c均值，即HbA1c升高增加尿白蛋白風險，見圖1。

圖1 HbA1c在尿白蛋白分組間組內比較 注：與N組比較，*P<0.05；與A組比較，*P<0.05

2 hPG在N組與A組間(P=0.032)、N組與B組間(P<0.001)、A組與B組間(P=0.016)均存在顯著差異，且2 hPG均值A組大于N組，B大于A組，即2 hPG越高，尿白蛋白風險越大，見圖2。

圖2 2 hPG與尿白蛋白分組間組內比較 注：與N組比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05

2 hPG-FBG在3組間進行兩兩比較，在N組與A組間(P=0.012)、N與B組間(P<0.001)、A組與B組間(P=0.004)均存在顯著差異，且2 hPG-FBG中位數A組大于N組，B組大于A組，即2 hPG-FBG越大，尿白蛋白風險越高，見圖3。

圖3 2hPG-FBG與尿白蛋白分組間組內比較 注：與N組比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05。N組：尿白蛋白正常組；A組：微量白蛋白尿組；B組：大量白蛋白尿組

2.3UACR與相關指標相關性分析 對年齡、BMI、病程、HbA1c、2 hPG-FBG、與UACR進行Spearman相關性分析。結果顯示: UACR與BMI(r=-0.290)呈負相關關系，UACR與HbA1c(r=0.294)和2 hPG-FBG(r=0.516)呈正相關關系，均P<0.05，相關性具有統計學意義，即BMI越低，HbA1c、2 hPG-FBG越高，UACR越高, 見表3。

表3 年齡、BMI、病程、HbA1c、2 hPG-FBG、與UACR的相關性分析

2.4UACR的多因素回歸分析 相關性分析中有意義的變量(BMI、病程、HbA1c、2 hPG-FBG)，納入多元線性逐步回歸分析，2 hPG-FBG為UACR的危險因素(β=3.239)，2 hPG-FBG越大，UACR水平越高，見表4。

表4 UACR的多元線性逐步回歸分析

3 討 論

3.1結果討論 本研究通過OGTT試驗，選用2 hPG-FPG作為餐后血糖波動指標，較為經濟，且標準化了受試者卡路里的攝入，避免了由于飲食差異造成的血糖波動。結果顯示，2 hPG-FBG在微量白蛋白尿組高于尿白蛋白正常組，大量白蛋白尿組高于微量白蛋白尿組，回歸分析顯示2 hPG-FBG是UACR獨立危險因素。2 hPG-FBG越高，UACR越大，尿白蛋白的風險越高，與既往研究結果一致[11，14]。

糖尿病腎病作為微血管病并發癥之一，其發生發展與糖化血紅蛋白相關[22]。本研究顯示HbA1c均值在微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組均高于尿白蛋白正常組，HbA1c升高增加微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的風險，且相關性分析顯示HbA1c與UACR正相關，與既有研究結果一致。但未顯示出HbA1c在微量白蛋白尿組與大量白蛋白尿組間的差別，與邢小飛等[23]研究結果存在一定差異，可能受本研究樣本量小等因素影響。

血糖波動加重尿白蛋白機制復雜。血糖波動可導致氧化應激的增加、炎癥性細胞因子的產生以及內皮功能障礙和損傷[15]，參與了DKD的發生發展。血糖波動加劇氧化應激。大量基礎研究證實，與持續性高血糖相比，血糖波動可加劇氧化應激，活性氧生成增多[16-17]。氧化與抗氧化的失衡，加重DKD的進展。血糖波動比持續性高血糖更能促進炎癥反應[18]。在DM生理病理中，炎癥和氧化應激相互作用，影響糖尿病并發癥的發生發展[19]。除了高糖增加氧化應激外，短暫的血糖波動還會導致氧化應激引起的表觀遺傳變化[20]。近期一項研究顯示，血糖波動可引起相關DNA低甲基化，相關組蛋白的去甲基化，通過影響染色質重塑，造成內皮細胞損傷，最終導致微血管病變[21]。且通過嚴格血糖控制，無法逆轉上述變化。

3.2與既往研究對比 血糖波動與糖尿病腎病研究尚少。顧霖等[10]，采用自我血糖監測餐前、餐后2 h及睡前7次血糖，探討血糖波動與尿白蛋白排泄率關系，結果顯示血糖波動增加尿微量白蛋白排泄率，但自我血糖監測血糖指標差異大。既往大量研究采用HbA1c變異度作為反映血糖波動指標。Lee等[11]研究顯示，即使HbA1c水平得到很好控制的T2DM患者，HbA1c變異度高的患者仍會出現較快的GFR下降。以丹麥新診斷的2型糖尿病患者為基礎的研究中，HbA1c每年較高的增長是微血管疾病的獨立危險因素[12]。近期一項6年前瞻性研究顯示，已經處于微量白蛋白尿狀態的患者中，較高的HbA1c 變異性更可能發展為大量白蛋白尿[13]。但HbA1c變異性無法反映短期血糖波動。Jin等通過動態血糖監測系統(continuous blood glucose monitoring system, CGMS)測定相關血糖波動指標，共納入173例2型糖尿病受試者, 研究結果顯示，較高的平均血糖波動幅度(mean blood glucose fluctuation range, MAGE)可增加尿白蛋白/肌酐為300 mg/g的風險[14]，但無法顯示血糖波動與尿白蛋白的因果關系。然而目前，血糖波動與糖尿病腎病研究尚少。且多數研究以HbA1c變異度為血糖波動指標，不能反映短期血糖波動。

3.3本次研究的局限性 既往研究顯示，糖尿病腎病危險因素有，年齡、病程、血壓、血脂、尿酸異常[24]及肥胖[25]等。本研究結果未顯示出病程、年齡、血壓與UACR具有相關性，與已有研究結果不符。原因可能有：納入研究樣本量小，存在一定誤差。患者病程記錄多由患者及家屬陳述，患者陳述病程與實際病程可能存在一定偏差。未詳細收集患者降壓、降脂藥物應用情況。未顯示出FBG在尿白蛋白分組的統計學差異，與已有研究結果不符[26]。FBG反映基礎胰島素分泌情況，其水平僅反映瞬間血糖水平，受飲食種類、空腹時間長短、外源性胰島素應用多種因素影響，本研究中研究對象在行OGTT試驗前，未嚴格控制胰島素應用，可能造成結果偏差。本研究采用回顧性和橫斷面研究設計，不能推斷葡萄糖負荷后2 h血糖增值(2 hPG-FBG)與UACR因果關系。

3.4展望 血糖波動與2型糖尿病患者UACR關系研究尚缺乏大規模的隨機對照研究證實，隨CGMS的應用，血糖波動情況可以精確測量，期待大型臨床研究的進行。在2型糖尿病患者治療過程中，臨床工作者在控制患者HbA1c達標的同時，亦應減少餐后血糖波動，預防延緩尿白蛋白的發生發展。2型糖尿病患者在日常生活中，可通過自我血糖監測，減少餐后血糖波動，延緩尿白蛋白的發生發展。

3.5結論 以葡萄糖負荷后2 h血糖增值代表的餐后血糖波動是造成2型糖尿病患者尿白蛋白增加的重要因素，其作用較持續血糖水平更為明顯。