腸道菌群與尿酸相關性疾病的研究進展

李雅楠，侯云霞，李鴻斌

(內蒙古醫科大學附屬醫院 風濕免疫科，內蒙古 呼和浩特 010050)

高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)是一種由于嘌呤異常代謝和(或)尿酸排出減少的病理狀態，其特征是血液中尿酸水平升高，它是痛風的病因，表現為炎性關節炎、疼痛和殘疾，同時還與很多疾病密切相關，如：糖尿病、高血壓、代謝綜合征、腎損害、腦卒中、心肌梗死等。無癥狀高尿酸血癥(Asymptomatic hyperuricemia, aHUA)是指血清尿酸水平升高，但尚未發生痛風相關臨床癥狀(包括關節炎、痛風石或尿酸性腎病、尿路結石等)，屬于痛風臨床前期。尿酸的有害代謝涉及的機制包括可溶性的尿酸會促進氧化應激，使得線粒體、內質網及內皮功能障礙，腎素—血管緊張素系統的活化，以及促炎因子的合成和分泌增加[1-3]。根據細胞類型的不同，尿酸也可能導致血管平滑肌細胞(VSMC)增生或凋亡(腎小管細胞，內皮細胞)[4-7]。

血尿酸水平升高至出現癥狀可能需要數年至數十年時間，部分患者也可終身無任何癥狀，但隨著患者年齡和血尿酸水平的上升，血中尿酸升高持續的時間越長，出現相應的臨床癥狀風險就會增加，約5%～15%的aHUA患者可發展成為痛風。Hadar等[8]的一項回顧性隊列研究顯示高尿酸血癥組發生痛風的概率比正常尿酸組高32倍。aHUA有著較高發展為痛風的風險，然而目前ACR尚未提出對aHUA的藥物管理，各國對于無癥狀高尿酸血癥是否需要降尿酸治療，存在多種不同意見。而現階段，降尿酸藥物的主要機制是抑制生成和增加排泄，這些藥物一定程度上都存在不良反應和弊端，因此需要加大防治力度和采用創新性的非藥物措施來干預。

1 腸道菌群與高尿酸血癥及痛風的關系

1.1腸道菌群參與腸道嘌呤及尿酸的代謝 人體每日生成的尿酸80%來自內源性的細胞代謝分解核酸和其他嘌呤類化合物而來；20%來源于進食富含核酸和嘌呤的食物經酶消化、分解而來。生成的尿酸約 2/3 由腎臟排出，1/3被分泌到腸道，正常情況下，內源性的尿酸也可從血液中直接分泌到腸段。腸道排泄尿酸機制包括轉運蛋白及腸道益生菌，在人類體內，轉運蛋白BCRP的一些多態性變體(也稱為ATP結合盒轉運蛋白，亞家族G，成員2，ABCG2)可將尿酸分泌到腸道[9]，Uchida等[10]的一項研究顯示ABCG2轉運蛋白在回腸表達豐富。富含核酸和嘌呤的食物進入腸道后，大腸桿菌可分泌黃嘌呤脫氫酶將其轉化形成尿酸。研究顯示若阻斷尿酸轉運進入腸道會導致血清尿酸濃度增加，這也證明了腸道機制對于尿酸水平的調節至關重要[9]。而腸道菌群是腸道嘌呤和尿酸代謝的重要執行者，尤其是乳酸菌(Lactobacillus)和假單胞菌(Pseudomonas)參與合成尿酸降解代謝酶的合成。

1.2痛風患者的腸道菌群特征 腸道微生態系統是人體最復雜且最重要的微生態系統，由細菌、真菌、病毒等構成，其中細菌占腸道微生物總量99%以上，處于絕對主導地位。腸道細菌主要以厭氧和兼性厭氧菌為主，集中在厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微菌門、梭桿菌6大門類，其中擬桿菌門和厚壁菌門為主要優勢菌群，根據對人體的不同作用，腸道菌群可分為3類：生理性菌群，是腸道微生態的優勢菌群，與人體共生，對機體有益而無害，如雙歧桿菌和乳酸桿菌等；機會致病菌，常駐于人體腸道，正常條件下無害，在腸道微生態平衡被打破下可致病，如腸桿菌、腸球菌等；過路菌，大多數致病菌屬此類，短暫存留于體內，如腸道菌群發生紊亂，可大量繁殖而引起疾病，如假單胞菌、金黃色葡萄球菌等[11]。腸道微生物會因為各種情況發生變化。近年來許多新的研究發現，痛風患者的腸道菌群與正常人相比存在數量與功能上的差異。

溫成平等[12]采用1H NMR 和 Illumina Miseq技術分別對26例男性痛風患者和26例男性健康人糞便提取物的代謝譜和微生物群落進行了研究，結果顯示痛風患者機會性病原體上調，例如類桿菌、卟啉單胞菌科紅球菌、赤蘚菌科和厭氧菌科等。張和平等[13]研究發現，在痛風患者腸道糞擬桿菌和擬桿菌屬的解木聚糖擬桿菌富集，而普拉梭菌和假小鏈雙歧桿菌匱乏。比對人類腸道微生物組的參考基因目錄后，發現痛風患者操刀菌群譜系存在嘌呤降解和丁酸生物合成障礙。基于33例正常對照和35例痛風患者腸道菌群分析結果，提出了基于17種腸道菌群的痛風腸道微生物指數(MIG)，其分類診斷痛風的特異性88.9%，甚至高于血尿酸水平的測定。

1.3益生菌治療高尿酸血癥 益生菌對HUA的治療是可能的突破口。飲食控制是國內外痛風治療的基礎治療措施之一[14-16]，其中酸奶和奶制品是痛風和高尿酸血癥患者的推薦食品。研究發現經常服食酸奶和奶制品的痛風患者，可以降低其血尿酸水平[17-18]。進而研究發現在上述食物中富含的益生菌對血尿酸有重要的調節作用。其中日本研究的PA-3 益生菌產品目前已在其國內上市[19]。通過包含索氏乳桿菌PA-3酸奶來治療HUA和/或痛風的降尿酸藥物洗脫期后的隨機雙盲對照試，25例高尿酸血癥和/或痛風患者完成了這項研究。將降尿酸藥物洗脫4周后的患者隨機平均地分成接受含有PA-3和不含PA-3的酸奶飲料治療，持續8周。在研究結束時評估血尿酸水平，結果顯示8周后發現PA-3治療組前后血尿酸降低水平顯著高于對照組[20]。2014年大連醫科大學首次從酸菜中分離出對嘌呤代謝的兩個關鍵中間體肌苷和鳥苷降解率最高的菌株DM9218，其表現出最好的益生菌潛力，但膽汁抗性差。而馴化菌株DM9218-A對0.3%膽鹽有較好的耐受性。DM9218-A灌胃可有效降低高尿酸血癥大鼠血清尿酸水平，DM9218-A預防性治療可使高尿酸血癥大鼠血尿酸濃度明顯降低。結果提示DM9218-A可能是高尿酸血癥患者發病期輔助治療的理想選擇，DM9218-A在預防正常人群高尿酸血癥方面也具有潛力[21]。2019年Wang等[22]采用分離的乳桿菌DM9218來治療果糖誘導的HUA鼠，(高果糖的攝入會加劇嘌呤的降解和腸道的失調，這與高尿酸血癥的發生密切相關)，DM9218的肌苷水解酶在HUA鼠大腸桿菌中異源表達，并檢測到其肌苷降解活性，DM9218降低果糖喂養小鼠的血清尿酸水平和肝黃嘌呤氧化酶活性，起到了治療作用。García-Arroyo等[23]也證明了含有尿酸溶菌的益生菌具有降低高尿酸血癥動物血尿酸的能力，同時對控制血壓和保護腎臟疾病具有幫助。

2 腸道菌群調節炎癥反應

目前研究顯示腸道菌群與機體免疫密不可分，腸道菌群不但能促進免疫系統的發育，同時也能調控免疫系統的功能，當腸道菌群失調，免疫穩態無法維持時，就可能導致免疫系統疾病的發生。急性痛風性關節炎是一種典型的“早期誘導的先天免疫反應”，具有周期性、復發性、短暫的“自體炎癥”以及細胞因子刺激的中性粒細胞增多性炎癥[24]。尿酸鹽晶體是啟動、放大和支持炎癥反應的主要刺激物[25]，以及由炎癥產生的許多不同介質，它們在引發、放大、抑制和撲滅急性痛風過程中的不同階段有不同的作用[24]。

近年來國內外對關節腔內注射尿酸單鈉晶體(MSU)造模的痛風鼠，進行研究顯示腸道微生物產生的短鏈脂肪酸在調節炎癥反應中有著至關重要的作用。將MSU注入小鼠關節內誘發中性粒細胞流入和炎性痛覺過敏模擬急性痛風發作。中性粒細胞是以CXCR1/2依賴性方式進入關節的主要炎性細胞，有助于組織損傷的放大[26-27]。因此，預防中性粒細胞從炎癥部位的內流清除，可以預防或減少組織損傷，并有助于在痛風發作后恢復體內平衡。Vieira等[28]研究顯示高纖維飲食和乙酸鹽(一種由腸道菌群纖維代謝產生的短鏈脂肪酸)可以通過胱天蛋白酶依賴性中性粒細胞凋亡，來緩解MSU誘導的炎癥反應。Cleophas等[29]也探索了丁酸鹽(由不可消化的膳食纖維經細菌發酵而產生的一種短鏈脂肪酸)通過特異的抑制I類組蛋白脫乙酰基酶(HDACs)降低了白介素1β(IL-1β)的合成從而抑制活性IL-1β的釋放，減緩了炎癥的發生。丁酸鹽是Ⅰ類組蛋白去乙酰化酶(HDACs)的有效抑制劑，可抑制來自健康供體和經尿酸結晶檢驗證實的痛風患者的外周血單個核細胞中MSU誘導的細胞因子產生[29]。張和平等[13]也發現了痛風病患者腸道微生物群的特征在于合成丁酸鹽的微生物顯著減少。口服腸道益生菌不僅可以改變腸道失衡的菌群穩態，起到促進消化，改善食滯，促進腸道分解蛋白質和脂肪，加速包括尿酸在內的毒素排泄，恢復腸道菌群穩態，抑制非益生菌的定植，增強腸道黏膜屏障抵抗感染的能力[30]，而且可以彌補腸道丁酸生成缺陷，抑制HDACs，減少痛風的急性發作。

3 總結與展望

綜上所述，腸道菌群的失調一方面導致了腸道內尿酸代謝過程受阻，使得機體血尿酸水平升高；另一方面，腸道菌群的失調使得尿酸鹽晶體導致的炎癥反應不能緩解。而機體血尿酸水平升高與尿酸鹽蓄積所導致的炎癥會進一步影響腸道菌群的數量和種類，但具體機制仍需進一步深入探究。因此，清晰的認識腸道菌群在高尿酸血癥及痛風發病機制中扮演的角色是未來的研究重點，以期為aHUA提供安全、有效、精確的腸道微生態治療方法。