速效救心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的真實世界研究

姚 瑤，呂 健，謝雁鳴，孫粼希，張 東，王 歡

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是由于多種原因導致的冠狀動脈粥樣硬化，使冠狀動脈管腔出現不同程度的狹窄，或因冠狀動脈血管痙攣使冠狀動脈相對供血不足，心肌細胞缺血缺氧，甚至壞死而引起的心臟疾病[1]。臨床上冠狀動脈粥樣硬化性心臟病常見的發病原因有體虛勞倦、情志失調、飲食不節等。心絞痛和心肌梗死是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的不同類型，當冠狀動脈管腔狹窄、心肌細胞缺血缺氧時會引發心絞痛，當冠狀動脈管腔堵塞、心肌細胞進一步出現壞死時會引發心肌梗死，臨床上冠狀動脈粥樣硬化性心臟病以心絞痛和心肌梗死最為常見[2]。

速效救心丸在臨床上主要應用于心絞痛發作時急救用藥、冠心病心絞痛的預防與長期治療、急性冠脈綜合征(ACS)及圍術期治療[3]。現代藥理學研究顯示，速效救心丸能夠對抗動脈粥樣硬化同時保護血管內皮功能[4-6]；能夠抑制血小板聚集以防止血栓形成[7]；能夠舒張血管并且改善血液循環[8]；能夠預防和治療心肌缺血再灌注損傷[9]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病歸屬于中醫學“胸痹”范疇，其主要病機是氣滯血瘀。氣滯會導致血液流動障礙，血瘀作為致病因素和病理產物，能阻礙血液的運行而導致發病[10]。川芎和冰片是速效救心丸的主要組成，冰片清熱解毒、開竅止痛，川芎行氣活血止痛。在藥物吸收上，川芎能夠改善血管微循環，冰片能夠促進川芎的透皮及黏膜的吸收[11]。因此，二者配伍使用可以使川芎和冰片的藥效發揮得更加充分，進一步達到活血行氣、化瘀止痛的作用，并能夠有效緩解病人的臨床癥狀，提高病人的生活質量。

為了解真實世界中速效救心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的治療效果，本研究基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的37家三級甲等醫院的信息管理系統(hospital information system，HIS)數據庫，在常規治療基礎上對使用速效救心丸與未使用速效救心丸的住院病人進行比較，通過GBM傾向性評分法平衡兩者間的混雜因素后，比較使用速效救心丸與未使用速效救心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是否存在療效差異，為后期臨床實踐和進一步研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與規范化 數據源于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的大型HIS數據庫，選取2001年—2015年的37家三級甲等醫院的HIS數據，每條數據都有病人的一般記錄、診斷記錄、理化指標檢查記錄、醫囑記錄、治療結果。

1.2 數據納入與提取 從37家三級甲等醫院的HIS數據中，與ID號核對去重后確定共有23 575例使用速效救心丸的病人。納入標準：主要診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的病人，觀察組(速效救心丸組)按照年齡±5歲、性別相同、入院病情相似且1∶1匹配對照組(未使用速效救心丸組)。最終觀察組、對照組各納入1 533例。

1.3 結局指標 研究治療結局分為治愈、好轉、其他、無效、死亡。現將治愈、好轉編碼為有效，其他、無效、死亡編碼為無效，以編碼后的治療結果作為兩組間比較的結局變量。

1.4 數據分析方法及統計軟件 本研究采用估計GBM傾向性評分法，該方法可以更好地平衡觀察組和對照組間的混雜因素，如提高研究結果的準確性。GBM傾向性評分后，分析使用速效救心丸與未使用速效救心丸對治療結果的影響。通過建立Logistic回歸模型，分組變量的回歸系數值即為處理效應的估計值。采用以下3種方法：①Logistic回歸，不用考慮任何混雜因素；②傾向性評分加權的Logistic回歸，可平衡大部分混雜因素；③帶協變量調整的傾向性評分加權的Logistic回歸。有時，混雜因素不能全部被平衡，為了獲得更真實的處理效應估計，可把這些協變量加入Logistic回歸模型中。以上3種方法的準確性依次增加。以上分析方法通過R統計軟件中的Twang包實現。

2 結 果

2.1 混雜因素分布 從常識和臨床實踐的角度來看，研究中可能會有一些影響研究結果的混雜因素，如表1、表2、表3中P<0.05的變量，可見大部分的合并疾病、合并用藥、住院天數、費用類別、住院總費用、病危天數在兩組間存在差異，這些差異可能對研究結果造成影響。因此，僅靠χ2檢驗可能會受到混雜變量在兩組中分布差異的影響，結果并不能真正反映兩組治療結果的差異。因此，需要通過GBM傾向性評分來平衡兩組間的混雜變量，得到較真實的研究結果。

表1 兩組合并疾病分布情況 單位：例

表2 兩組合并用藥分布情況 單位：例

表3 兩組住院天數、費用類別、住院總費用、病危天數分布情況 單位：例

2.2 未進行混雜因素平衡的χ2檢驗 經初步χ2檢驗顯示，兩組療效比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示觀察組治療效果優于對照組，詳見表4。但混雜因素尚未進行平衡，為準確地判斷速效救心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的療效，需用GBM傾向性評分法平衡兩者間的混雜因素。

表4 兩組治療療效比較 單位：例

2.3 通過GBM傾向性評分方法對兩組間的協變量進行平衡 表1～表3結果顯示兩組間存在混雜因素，用GBM傾向性評分法對大部分的合并疾病、合并用藥、住院天數、費用類別、住院總費用、病危天數進行平衡，平衡后結果見表5。可見，傾向性評分加權前，所有變量的P<0.05，傾向性評分加權后，部分協變量的P>0.05，故經傾向性評分加權后，混雜因素在一定程度上被平衡。圖1可見傾向性評分加權前，幾乎所有P=0，協變量在兩組間分布差異有統計學意義。傾向性評分加權后，幾乎所有P>0.05的協變量在兩組間分布差異明顯減小。從統計學方面可以認為傾向性評分在一定程度上平衡了混雜因素。

表5 應用傾向性評分加權前后協變量平衡情況

圖1 傾向性評分加權前后兩組K-S檢驗協變量平衡情況(實心點代表加權前，空心點代表加權后)

本研究使用傾向性評分法得到兩組間協變量平衡程度與迭代次數間的關系，設定最大迭代次數為1 500。通過Twang包中的summary函數，可以知道，在第200次迭代的時候，兩組協變量的平衡達到最優。詳見圖2。

圖2 協變量平衡情況與迭代次數的關系圖

對于絕大多數協變量，加權后效應量都有明顯降低(藍色線條所示)，部分協變量的效應量有輕度上升(紅色線條所示)。故傾向性評分加權處理能夠很好地平衡兩組間協變量的分布差異。詳見圖3。

圖3 傾向性評分加權前后協變量兩組間效應量的變化

2.4 Logistic回歸結果 采用單變量的Logistic回歸，得到回歸系數為1.036 0，P>0.05，表明兩組治療效果差異無統計學意義。采用不帶協變量的傾向性評分加權Logistic回歸，得到回歸系數為-0.254 2，P>0.05，表明兩組間治療結果差異仍無統計學意義。采用帶協變量的傾向性評分加權Logistic回歸(無未平衡的協變量)，得到的回歸系數為-0.851 0，P<0.05，可見觀察組治療效果優于對照組。

3 討 論

3.1 GBM傾向性評分法 本研究分析真實世界中速效救心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的療效，但混雜因素的存在影響了研究的真實性，為了更好地平衡混雜因素，選擇GBM傾向性評分法，使得觀察組與對照組的分配更接近于隨機分配的試驗效果，從而得到較準確的研究結果。GBM傾向性評分法在本研究中有極大的優勢，它通過不斷迭代優化K-S統計量，并使其達到最小，并且不以模型擬合為標準來判定算法迭代終止的次數，而是以觀察組和對照組之間協變量達到平衡為標準，直到兩組協變量達到最佳平衡或匹配時終止算法[12]。但GBM傾向性評分法計算過程較復雜，并且需要嚴格的假設條件，它盡可能地納入對研究結果有關的所有混雜因素，但卻無法平衡未知混雜因素的影響[13]。隨著可研究且符合條件變量的數量及準確性增加，會有越來越多的混雜因素被發現，通過GBM傾向性評分法會得到更真實的結果。但GBM傾向性評分法應用尚在初期階段，需要進一步的探索及糾正。

3.2 速效救心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的療效 在我國，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發病率、死亡率呈增長趨勢[14]，這嚴重降低了人民的生活質量。速效救心丸是一種易被吸收的中藥制劑，有行氣活血散結的功效，能夠降低動脈粥樣硬化病人的血液黏稠度、促進血流通暢，從而被推薦使用[15]。在心絞痛急性發作時，速效救心丸可以鎮靜止痛、減輕心臟的負荷并且增加心肌的血流，能夠使心臟有充足的血液供應從而起到臨床治療效果[16]。有研究顯示，在治療急性心絞痛時，使用速效救心丸的安全性優于使用硝酸甘油片，故使用速效救心丸有較大的臨床優勢[17]。對于急性冠脈綜合征及圍術期的病人，速效救心丸的短時間應用可以擴張冠狀動脈、保護心肌細胞并舒張血管平滑肌[18-19]。速效救心丸的長時間應用還能夠調節冠狀動脈血流，降低圍術期心肌梗死的發病率[20]。表1～表3顯示觀察組與對照組之間存在大量的混雜因素，這可能會影響研究效果，故采用GBM傾向性評分法平衡兩組間的混雜因素。本研究還檢驗了GBM傾向性評分是否平衡了混雜因素在兩組間分布的差異。假定觀察組與對照組間協變量分布無差異，P值為原假設成立的獨立性檢驗數值。如果P<0.05，兩組間協變量分布差異有統計學意義；如果P>0.05，兩組間協變量分布差異無統計學意義。但是在樣本量足夠大時，即使是微小的差異也能得到差異有統計學意義的結論，故有時P<0.05并沒有很大的意義。效應量值不受樣本量的影響，若效應量值小，說明兩組間協變量分布較平衡。圖1、圖3、表5顯示通過GBM傾向性評分法，兩組間的混雜因素得到平衡。之后采用3種Logistic評分方法比較兩組間治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的療效差異。結果顯示帶協變量的傾向性評分加權Logistic回歸得到的回歸系數為-0.851 0，P<0.05，可認為觀察組治療效果優于對照組。

3.3 本研究的優勢與不足 隨著冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發病率和危險率逐年升高，速效救心丸的臨床應用需求逐漸增加，研究速效救心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的療效可以改善病人的癥狀、提高病人的生活質量。本研究數據的來源可靠，研究的準確性也有較大的保障。并且此次研究選擇GBM傾向性評分法，它能夠更好地平衡混雜因素，使得觀察組與對照組的分配更接近于隨機分配的試驗效果，增加研究的真實性與準確性。

但本研究也有一定的局限性，雖然采用GBM傾向性評分法平衡了大量的混雜因素，但還有一些潛在的混雜因素并不知道，這就可能對兩者之間的療效比較造成偏差。同時，病人的治療結局即治愈、好轉、其他、無效，來源于臨床醫生對病人病情的主觀判斷，存在一定的局限性，這也會對觀察組與對照組的治療效果比較形成誤差。研究還需要心電圖、心臟彩超、冠狀動脈造影、心肌梗死等輔助檢查、檢驗來協助診斷。并且，本研究使用的是以往收集的數據，缺少預見性，故需要大樣本、前瞻性研究的數據來支持本結論。

本研究基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所建立的37家三級甲等醫院的HIS數據，通過GBM傾向性評分法對兩組間的混雜因素進行處理，較好地均衡了兩組間的混雜因素。經GBM傾向性評分后，帶協變量的傾向評分加權Logistic回歸顯示差異有統計學意義，提示使用速效救心丸治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病可提高臨床療效，這為臨床實踐和進一步研究提供了參考依據。