穩心顆粒聯合美托洛爾治療冠心病心律失常有效性及安全性的系統評價

曹新福，李 享，劉紅旭 ，周明學，2，周 琦

冠心病心律失常是冠心病常見的并發癥之一，由冠狀動脈管腔狹窄或閉塞所導致的心肌缺血或梗死后的心肌電活動不均衡所誘發，伴隨著冠心病發病率的逐年增高，心律失常的發病率亦逐年增高。穩心顆粒是首個獲得國家批準的抗心律失常中成藥，主要由三七、黨參、甘松、黃精等中藥組成，具有益氣復脈、養陰定悸、活血通絡等功效[1]。美托洛爾是β-受體阻滯劑，是Ⅱ類抗心律失常藥物，其作用機制是減緩自主竇性心律和異位起搏點頻率，延緩房室結和房室旁道中興奮的傳導，提高缺血區心肌的心室顫動閾值，同時改善缺血區心肌血供，降低心肌耗氧量，具有明顯的抗心律失常和預防猝死的作用[2]。臨床上治療冠心病心律失常，單用穩心顆粒或者美托洛爾(倍他樂克)都具有一定局限性。目前有些小樣本研究表明穩心顆粒聯合美托洛爾治療冠心病心律失常比單一使用美托洛爾能進一步提高療效和安全性，由于缺乏大樣本、多中心的研究，在一定程度上影響了研究結論的可靠性和推廣性。本研究嘗試從臨床總有效率、室性期前收縮次數、房性期前收縮次數、交界性期前收縮次數、ST段壓低程度、ST段壓低持續時間以及不良反應發生率等方面，對穩心顆粒聯合美托洛爾治療冠心病心律失常的隨機對照研究進行系統評價，以期為穩心顆粒聯合美托洛爾治療冠心病心律失常的有效性及安全性提供更可靠的循證醫學證據，為臨床治療冠心病心律失常提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普信息資源系統(VIP)、PubMed、Web of Science及Cochrane Library，文獻檢索起止時間均為建庫至2019年6月。中文檢索詞：#1 穩心顆粒，#2美托洛爾，#3倍他樂克，#4冠心病，#5心律失常等。英文檢索詞：#1 Wenxin Granules，#2 Metoprolol，#3 Betaloc，#4 coronary heart disease，#5 cardiac arrhythmia等。中文檢索式為：#1 and(#2 or #3)and(#4 or #5)；英文檢索式為：#1 and(#2 or #3) and(#4 or #5)。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 穩心顆粒聯合美托洛爾治療冠心病心律失常的隨機對照試驗(RCT)，且描述了具體隨機方法，僅限中文、英文文獻。

1.2.2 研究對象 冠心病合并心律失常，符合冠心病及心律失常診斷標準[3]。

1.2.3 干預措施 試驗組和對照組均對心血管相關的基礎疾病進行常規治療，包括降壓、抗栓、降脂等治療，試驗組在常規治療基礎上加用穩心顆粒聯合美托洛爾治療，對照組在常規治療基礎上加用美托洛爾治療。治療的劑量和持續時間不限。

1.2.4 結局指標 至少報道了一項主要結局指標。主要結局指標包括總有效率和不良反應發生率。次要結局指標包括室性期前收縮次數、房性期前收縮次數、交界性期前收縮次數、ST段壓低程度及ST段壓低持續時間。

1.2.5 療效判定標準 納入文獻療效標準均參考《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》[4]和《動態心電圖工作指南》[5]。顯效：病人氣促、胸悶及心悸等癥狀消失，動態心電圖檢測結果顯示心律失常基本消失或次數減少≥90%；有效：病人氣促、胸悶及心悸等癥狀大體上消失，動態心電圖檢測結果顯示心律失常基本消失或次數減少50%～89%；無效：病人氣促、胸悶及心悸等癥狀無明顯改善，動態心電圖檢測結果顯示心律失常次數較治療前幾乎沒有減少。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3 排除標準 對重復發表文獻，選取發表時間最早的一篇，其余排除；數據混亂無法提取的研究；回顧性分析；試驗組病例數小于30例的研究。

1.4 文獻篩選、資料提取及質量評價

1.4.1 文獻篩選 由兩位評價員根據納入、排除標準獨立地進行文獻篩選，對有分歧而難以確定的文獻，由第3位研究者協助決定。

1.4.2 資料提取 由兩位評價員獨立地提取基本信息(題目、第一作者、發表年份等)、試驗設計(樣本量、干預措施、觀察時間)、結局指標，并進行交叉核對，如有分歧，由第3位研究者協助判斷。

1.4.3 質量評價 本研究參考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version 5.1.0協作網系統評價員手冊評估RCT偏倚風險的方法進行納入文獻的方法學質量評價，評價條目共6條，包括隨機分配方法(selection bias)、分配方案隱藏(selection bias)、盲法的應用(performance bias，detection bias)、結果數據的完整性(attrition bias)、有無選擇性報告研究結果(reporting bias)和其他偏倚(other bias) 來源等。針對每個條目進行“高風險”(high risk)、“低風險”(low risk) 和“不清楚”(unclear) 的判斷。每篇文獻的方法學質量評價先由兩位評價員進行獨立評價后交叉核對，若有分歧則由第3位評價員介入，達成共識后形成最終納入還是剔除該文獻的決定。

1.5 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先通過χ2檢驗和I2 檢驗對同類研究間的異質性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質性的可能性小，應用固定效應模型；若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質性，則對其異質性來源進行分析，再按照異質性來源進行敏感性分析，若仍不能消除異質性，則選擇隨機效應模型或描述性分析。檢驗結果在森林圖中列出，對潛在的發表偏倚用漏斗圖進行分析。計數資料采用相對危險比(RR)作為分析統計量，對連續性資料，則采用加權均方差(MD)進行分析；若對相同變量使用不同測量工具則采用標準化均方差(SMD)進行分析。所有分析均計算95%置信區間(95%CI)，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢出相關文獻850篇，其中CNKI 332篇，VIP 160篇，萬方358篇；英文數據庫未檢出相關文獻。剔除重復文獻后剩余相關文獻370篇；經閱讀文題及摘要，嚴格按照納入、排除標準，篩選出文獻118篇；進一步閱讀全文，最終納入32篇[6-37]RCT文獻，均為中文文獻。文獻檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入的32篇文獻均為RCT，樣本總量3 383例，其中試驗組1 694例，對照組1 689例。32篇文獻均報道了臨床總有效率，24篇報道了不良反應發生率，12篇報道了室性期前收縮總數，8篇報道了房性期前收縮總數，5篇報道了交界性期前收縮總數，4篇報道了ST段壓低程度，4篇報道了ST段壓低持續時間。納入的32篇文獻均報道了試驗組及對照組病人在性別、年齡、病程等一般資料方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究基本特征見表1。

2.3 納入研究質量評價 納入的32篇研究均報道了具體隨機方法，使用最多的是隨機數字表法，其次是隨機抽簽法。所有研究分配隱藏情況均不清楚，均未實施盲法，均未提及退出和失訪，選擇性報道及其他偏倚情況均不清楚。納入研究質量評價結果詳見表2、圖2。

表1 納入研究基本特征

圖2 納入研究偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 32項[6-37]研究均報道了臨床總有效率，共3 383例病人，異質性檢驗顯示各研究間異質性較小(P=0.003，I2=46%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.21，95%CI(1.18，1.25)，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.4.2 室性期前收縮次數 納入研究中共有12項研究[8-9，12，17，21，24-25，30-31，33，35-36]報道了室性期前收縮總數，共1 313例病人，各研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組室性期前收縮次數較對照組明顯減少，差異有統計學意義[SMD=-4.40，95%CI(-5.64，-3.17)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組室性期前收縮次數比較的森林圖

2.4.3 房性期前收縮次數 8項研究[8，12，17，21，24，31，33，35]報道了房性期前收縮次數，共839例病人，各研究間有統計學異質性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組房性期前收縮次數較對照組明顯減少，差異有統計學意義[SMD=-4.27，95%CI(-5.78，-2.77)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組房性期前收縮次數比較的森林圖

2.4.4 交界性期前收縮次數 5項研究[8，12，21，33，35]報道了交界性期前收縮次數，共530例病人，各研究間有統計學異質性(P<0.000 01，I2 =98%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組交界性期前收縮次數與對照組比較，差異無統計學意義[SMD=-1.46，95%CI(-3.23，0.31)，P=0.11]。詳見圖6。

圖6 兩組交界性期前收縮次數比較的森林圖

2.4.5 ST段壓低程度 4項研究[8，24-25，30]報道了ST段壓低程度，共456例病人，各研究間無統計學異質性(P=0.40，I2 =0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組較對照組能更有效地改善心電圖ST段壓低程度，差異有統計學意義[MD=-0.36，95%CI(-0.41，-0.31)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組ST段壓低程度比較的森林圖

2.4.6 ST段壓低持續時間 4項研究[8，25，30，36]報道了ST段壓低持續時間，共424例病人，各研究間無統計學異質性(P=0.72，I2 =0%)，Meta分析選用固定效應模型。結果顯示，試驗組心電圖ST段下移持續時間較對照組明顯縮短，差異有統計學意義[MD=-0.73，95%CI(-0.82，-0.65)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組ST段壓低持續時間比較的森林圖

2.4.7 不良反應發生率 共24項研究[7-13，17-18，21-22，24-27，29-37]報道了不良反應發生率，共2 595例病人，常見不良反應為頭暈、惡心、心動過緩等，均為輕微癥狀，均未影響研究的進行，其余研究或未提及不良反應，或未見明顯不良反應。各研究間無統計學異質性(P=0.63，I2=0%)，Meta分析采用固定效應模型。結果顯示，試驗組不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.69，95%CI(0.55，0.87)，P=0.002]。詳見圖9。

圖9 兩組不良反應發生率比較的森林圖

2.5 敏感性分析 各項結局指標的Meta分析結果顯示，臨床總有效率、ST段壓低程度、ST段壓低持續時間和不良反應發生率的各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析。治療后室性期前收縮次數、房性期前收縮次數及交界性期前收縮次數存在異質性，且無法消除，采用隨機效應模型。對納入研究進行敏感性分析，采用逐個去除其中一個研究后再重新統計的方法，合并結果均未見明顯改變，表明Meta分析結果穩定。

2.6 發表偏倚評價 分析評價臨床總有效率及不良反應發生率的漏斗圖。結果表明，臨床總有效率漏斗圖左右對稱度較低，提示可能存在發表偏倚，可能與部分陰性結果未報道相關。不良反應發生率漏斗圖未見明顯不對稱，提示文獻基本不存在發表偏倚。詳見圖10、圖11。

圖10 臨床有效率漏斗圖

圖11 不良反應發生率漏斗圖

3 討 論

冠心病是臨床中一種常見心臟病，是指機體心臟因冠狀動脈狹窄、供血不足而引起的心肌功能障礙，而心律失常是冠心病病人臨床較常見的一種并發癥，臨床常采用美托洛爾進行治療，美托洛爾屬于Ⅱ類抗心律失常藥，主要適用于與交感神經興奮有關的各種心律失常，通過拮抗交感神經激活起作用，能調控心肌細胞離子通道，延長房室結的不應期，減少觸發性的心律失常，抑制交感神經中樞，防止兒茶酚胺的心臟毒性作用，治療冠心病心律失常具有一定療效，但會引起頭暈、頭痛、惡心嘔吐、嗜睡、失眠等不良反應[38]，同時美托洛爾本身亦具有致心律失常作用。冠心病心律失常屬于中醫學“心悸”“怔忡”范疇。中醫認為缺血性心律失常多為氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致，主張用益氣養陰、定悸復脈、活血化瘀的中藥治療[39]。穩心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀和甘松五味中藥組成。黨參為君藥，性甘平，補中益氣，安神定悸，藥性柔和，潤而不燥；黃精為臣藥，性甘平，補脾氣而潤心肺，輔助黨參益氣以生血。三七、琥珀、甘松為佐藥，三七微苦，性溫，行瘀止血定痛，兼有補益之力；琥珀甘平，活血化瘀，兼平肝安神之效；甘松甘溫，開郁散滯，疏理肝脾之氣。

穩心顆粒是一個調節多離子通道(Na+、K+、Ca2+)的抗心律失常中成藥[40]，適用于有癥狀的非器質性心臟病和器質性心臟病合并房性期前收縮、室性期前收縮的治療，對陣發性心房顫動有一定的預防與治療作用，療效明確，安全性較好，能明顯改善心悸、胸悶、頭暈、乏力等自覺癥狀[41]。現代藥理學也證明，穩心顆粒中的黨參、三七及黃精能較好地擴張冠狀動脈，甘松可在一定程度上加強心肌組織對缺氧的耐受性，調節相應的離子通道，從而改善心律失常[42]。

本研究對結局指標的Meta分析結果顯示，在冠心病心律失常的治療上，對比單獨使用美托洛爾，美托洛爾聯合穩心顆粒不僅可提高療效，減少各種心律失常的發作頻率，而且具有更高的安全性，同時可以改善心肌缺血，縮短心肌缺血的持續時間。

本研究存在一定的局限性：①此次評價所納入研究的疾病狀態、藥物劑量、隨訪時間不完全統一，一定程度上影響結局指標；②納入的研究存在發表偏倚，這可能與陰性結果未發表有關；③雖然絕大多數研究均報道了具體隨機方法，但是隱藏分組、盲法等報道不清楚，納入研究的質量偏低。

綜上所述，穩心顆粒聯合美托洛爾治療冠心病心律失常的療效及安全性均優于單用美托洛爾，但受限于納入研究質量，尚需更多的大樣本、多中心、高質量RCT進一步論證，以期為臨床提供更好的循證依據。