中醫藥干預冠狀動脈臨界病變的臨床研究現狀與思考

李洪崢，趙 青，趙 鑫，李趙陵，郭雨晨，張振鵬

冠狀動脈臨界病變，指通過冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)直徑法測定冠狀動脈狹窄程度為40%～70%的病變[1]，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發生發展過程中的必經階段，可根據冠狀動脈病變數量不同，分為單支病變和多支病變[2]。此外也有不少研究使用血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)[3]、光學相干斷層顯像技術(optical coherence tomography，OCT)[4]的方式進行血管狹窄程度及斑塊成分的評估。由于以上3種檢查均屬有創檢查，病人接受度相對較差，因此，臨床也常用CT冠狀動脈成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)進行冠狀動脈狹窄的評估。此外，約35%的冠狀動脈中度狹窄病人會存在心肌缺血[5]，臨床也存在造影術后進行血流儲備分數(fractional flow reserve，FFR)檢查，根據FFR≤0.75與否判斷是否存在心肌缺血情況及是否需要行血運重建，以期遏止病情發展至心力衰竭[6]。但當前仍存在診斷方式有待統一、診斷標準模糊、證候分布不清、評價指標不統一等問題。本研究對現有文獻進行梳理，并提出相關問題的可能解決措施。

1 冠狀動脈臨界病變的病理基礎

冠狀動脈臨界病變的發展與脂代謝異常、炎癥反應、免疫反應[7]等相關。在初始病變階段，人體內血清膽固醇濃度升高，使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)通過無受體介導的途徑，穿過血管內皮細胞進入冠狀動脈壁，進而進入脂質條紋期，逐漸沉積的低密度脂蛋白膽固醇不斷與蛋白多糖結合，促進低密度脂蛋白膽固醇修飾為氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，氧化型低密度脂蛋白可直接吸引單核細胞黏附于血管內皮并遷移進入動脈壁，在炎性因子作用下，活化為巨噬細胞，與內皮壁和平滑肌細胞(SMC)通信，同時清道夫受體的表達隨之增加，吞噬氧化型低密度脂蛋白轉化成為富含膽固醇的泡沫細胞，隨即引發病理性內皮增厚，出現了細胞外脂質池，即粥樣斑塊前期。作為早期動脈粥樣硬化中炎性發酵的主要結果，平滑肌細胞從冠狀動脈中膜遷移到內膜，這些細胞增殖并形成豐富而復雜的細胞外基質。與內皮細胞和單核細胞協同作用分泌基質金屬蛋白酶(MMP)，調節血管細胞包括激活、增殖、遷移、細胞凋亡、新血管形成、心肌細胞的幾何重塑、愈合或破壞冠狀動脈和心肌的細胞外基質等多種功能，若脂質池逐漸成為壞死核心后即形成不穩定斑塊，即冠狀動脈臨界病變階段的主要病理表現。

2 CAG仍是當前冠狀動脈臨界病變診斷的金標準

目前，針對冠狀動脈粥樣硬化的影像學診斷方法有雙源CT冠狀動脈成像(dual source computed tomography angiography，DSCTA)、IVUS、光學相干斷層顯像和CAG，其中CAG被認為是冠狀動脈臨界病變診斷的金標準，而IVUS和光學相干斷層顯像則可精準量化冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷[8]，但是上述診斷方法均存在一些問題。

2.1 鈣化程度較低的冠狀動脈臨界病變復查可依據CT冠狀動脈成像結果 冠狀動脈血管成像對于量化冠狀動脈鈣化程度有重要意義，通過積分掃描方法可獲得相關數據。加以CT冠狀動脈成像具有無創、檢查快的優勢，在評估冠狀動脈粥樣硬化中具有較高的

敏感性。當前CT冠狀動脈成像可根據探測器數量不同分為16排、64排、128排、256排螺旋CT、DSCT、320DVCT等。其中，16排旋螺CT診斷其他鈣化斑塊敏感性高達93%，但在冠狀動脈斑塊管腔狹窄診斷的敏感性僅為45%[9]。而64排、128排、256排CT則相對有更大優勢。而320DVCT是目前探測器最多的CT，可進行容積掃描，規避心臟運動偽影，但空間分辨率較低以及存在時間分辨率限制，對于重度的鈣化斑塊仍舊無法呈現[10]。此外，除利用快速CT掃描外，CT冠狀動脈成像的圖像質量及判讀結果受病人心室率影響較大，影像學檢查前應注意控制病人心室率[11]。排除以上影響因素后，CT冠狀動脈成像可作為冠狀動脈臨界病變病人復查的有效手段[12]。

2.2 IVUS和光學相干斷層顯像技術可提高冠狀動脈臨界病變檢出率 由于CAG僅顯示造影劑充填的管腔輪廓和血管內腔長軸的二維圖像，對管腔的相對狹窄程度進行估算，無法了解局部血管壁的病理情況且易受參考段血管影響，從而出現較大的診斷誤差，而IVUS技術利用超聲探頭經血管內直接探測管腔大小和管壁結構，可定量、定性分析冠狀動脈內粥樣硬化斑塊所在血管的參考血管直徑(reference lumen diameter，RLD)、最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)、最小管腔面積(minimal lumen area，MLA)、直徑狹窄率(diameter stenosis，DS)、參考血管面積(reference lumen area，RLA)、面積狹窄率(area stenosis，AS)和虛擬組織學(virtual histology，VH)，進一步分析斑塊成分，光學相干斷層顯像技術則在此基礎上可評價鈣化厚度[13]。研究發現，IVUS穿透性強，可分辨壞死脂質核心，識別薄纖維帽粥樣斑塊，其臨床應用對于提高臨界病變檢出率，促進冠狀動脈病變的早期干預，降低心血管不良事件發生率有重要意義[14]。

3 冠狀動脈臨界病變證候分布以心血瘀阻證為主

冠狀動脈臨界病變作為冠狀動脈粥樣硬化發展過程中的必經階段，是干預冠心病病程進展的重要階段，辨證論治冠狀動脈臨界病變對于減輕冠狀動脈狹窄，防止因冠狀動脈痙攣引起的心絞痛發作，提高冠心病病人生活質量有重要意義。目前普遍認為冠狀動脈臨界病變以“滯”“瘀”為核心病機[15]，但現有臨床研究質量不高。一項針對17篇文獻的回顧性研究顯示，經CAG檢查診斷為冠狀動脈臨界病變的682例病人中，29.33%為心血瘀阻證，15.40%為痰阻心脈證，心腎陰虛證、心陽虧虛證、氣陰兩虛證和痰瘀互結證也普遍存在于冠狀動脈臨界病變病人中[16]。另有研究認為冠狀動脈狹窄程度在50%～75%的病人多以氣滯血瘀證和氣虛血瘀證為主[17]。基于血瘀證在冠狀動脈病變發展過程中主導地位的認識[18]及現階段研究情況，可認為冠狀動脈臨界病變以心血瘀阻證為主，同時存在氣滯、氣虛、痰濁等多種證候要素復合的情況。

4 中醫藥干預冠狀動脈臨界病變的研究情況

目前，以冠狀動脈臨界病變為核心的臨床研究有待關注。通過對中國知網(CNKI)、萬方數據平臺(WanFang Data)、維普網(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed數據平臺，以“中醫藥”和“冠狀動脈臨界病變”為關鍵詞進行篩選，截至2019年底，共檢索出11項中醫藥干預冠狀動脈臨界病變的臨床研究，共計7項臨床研究[19-25]以病證結合模式開展，其中3項針對心血瘀阻證進行干預[21-23]，2項針對痰瘀互結證干預[19-20]，1項針對痰濁證進行干預[24]，1項針對氣虛血瘀證進行干預[25]，另外4項研究[26-29]未進行證候判別。詳見表1。

表1 中醫藥干預冠狀動脈臨界病變研究狀況

(續表)

中醫藥干預冠心病冠狀動脈臨界病變的作用機制：增加斑塊的鈣化成分從而穩定斑塊[30]；降低IL-6、TNF-α、hs-CRP、MMP-9水平，減輕炎癥反應[29]；降低丙酮酸、2-羥基戊酸、磷酸甲酯、木糖醇、D-半乳糖醛酸等含量，調整三大能量產物的代謝，降低血液黏稠度[31]；糾正內皮素(ET)/一氧化氮(NO)、血栓素A2(TXA2)/前列環素(PGI2)的失衡，保護血管內皮功能[32]等。而改善病人癥狀、體征則可能通過改善冠心病冠狀動脈臨界病變期單支病變病人的下側壁心肌供血情況[22]；降低心電圖ST段下移幅度[25]，緩解心絞痛帶來的胸痛、胸悶等臨床癥狀[33]；提高病人日常生活活動能力、減輕軀體癥狀、調節情感狀態、提高認知功能、提升身心愉快感及生活滿意度[21]等實現。

但是，冠狀動脈臨界病變的相關臨床研究還處于起步階段，已開展的臨床研究存在較多維度的結局指標。其中，療效判定主要基于《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[34]的臨床療效指標、《中醫病證診斷療效標準》[35]和《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的中醫證候療效評價標準。對于心絞痛情況的評估，有基于心絞痛癥狀療效、癥狀積分、心絞痛程度分級[36]進行的心絞痛療效評價，有結合生活情況進行的西雅圖量表評價，有基于《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[37]進行的心電圖療效評價，加拿大心血管病學會制定的心絞痛分級評價標準以及對于冠心病不穩定型心絞痛臨床研究的必備指標硝酸甘油停減率。對于心肌缺血情況的評估，有運動平板試驗療效、門控心肌灌注斷層顯像觀察心肌缺血情況。對于安全性指標，有肝腎功能相關生化指標的比較、心血管事件的記錄、用藥不良反應情況的關注。另外，還關注了包括三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的血脂情況，包括IL-6、hs-CRP、TNF-α、FIB的血清炎性因子改變情況，LVEF為代表的心功能評價，與冠心病發生發展規律相關的MMP-9改變情況。而對于冠狀動脈臨界病變干預最有意義的冠狀動脈狹窄程度，則并非得到所有研究的關注，對冠狀動脈狹窄程度的評價方式也非常多樣，如直觀獲得的Gensini評分，通過冠狀動脈CT評估冠狀動脈狹窄程度，通過IVUS獲知狹窄程度、最小管腔面積、斑塊性質改變等，通過頸動脈斑塊積分間接判斷冠狀動脈斑塊情況。

當前研究存在的問題主要有4個方面。首先，基于影像學針對臨床研究選用的結局指標比較多樣，如IVUS涉及血管狹窄程度、最小管腔面積、斑塊性質等多維度指標評估，不少臨床研究未全面覆蓋多維度的研究指標，以致無法獲得更高水平的循證依據。其次，診斷及評估途徑的確定需進一步明確，CAG是診斷冠心病臨界病變的金標準，那么對于CTA獲得冠狀動脈狹窄程度符合臨界病變診斷標準時，是否可以作為臨床研究的納入標準仍有待商榷。再次，針對中醫藥干預冠狀動脈臨界病變的研究是否應遵循中醫病證結合的治療模式，冠狀動脈臨界病變病人的臨床癥狀大多不明顯，與冠心病穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛病人的臨床癥狀特點是不完全相同的，因此，將基于此二者制定的臨床療效評價量表直接用于冠狀動脈臨界病變病人將存在極大的異質性。最后，用藥干預時間的問題，目前研究時長從1個月到1年均有涉及，但是冠狀動脈臨界病變病人短時間(如1個月或3個月)服用中藥制劑，是否可以使冠狀動脈狹窄程度出現改善，如長時間服用同一種中藥制劑出現了藥證不同的情況，從而帶來其他藥物不良反應或有悖倫理學要求。有鑒于此，冠狀動脈臨界病變相關臨床研究結局指標的篩選仍需得到學界的關注，并急需相關共識和標準、規范的出臺。

5 小 結

目前針對冠狀動脈臨界病變診斷及治療的研究仍處于初始階段。針對冠狀動脈臨界病變診斷現狀，建議規范冠狀動脈臨界病變診斷標準及后續影像學評價方法；針對冠狀動脈臨界病變治療情況，利用中醫藥資源對冠狀動脈臨界病變這一冠心病發展過程中的關鍵階段進行有效干預，對減少心臟不良事件的發生起到重要作用。臨床研究可結合冠狀動脈臨界病變的血瘀證基礎，利用病證結合模式進一步開展。在臨床研究設計過程中，主要結局指標的確定仍需參考影像學、心血管病學、中醫學、中藥學、循證醫學等多學科專家的意見，可針對現有問題，先通過德爾菲法進行專家小組成員的意見收集，經專家共識會議討論形成意見，以期形成冠心病冠狀動脈臨界病變結局指標的規范化文件指導臨床研究。