利伐沙班抗凝啟用時機對心房顫動合并急性冠脈綜合征病人預后的影響

張國富，薛陽紅

心房顫動是臨床上常見的心律失常之一。流行病學研究顯示，心房顫動病人常因冠心病、高血壓病、瓣膜病、心力衰竭、甲狀腺功能亢進等單一致病因素同時或相繼導致心房失去有效收縮功能，引發心率加快而絕對不規則[1]。這些病因往往合并存在，加重心臟負擔，使心房更易形成附壁血栓，進一步增加了血栓栓塞和卒中發生的風險，尤其當合并急性冠脈綜合征(ACS)時，嚴重影響機體病理、生理變化，在使病人再梗死復發率明顯升高的同時，因這些病人均需使用兩種抗血小板藥物，又導致出血風險明顯增加，病人預后極差，是臨床治療中比較棘手的問題。研究證實，ACS或接受經皮冠狀動脈介入(PCI)治療的ACS病人中有1/3的病人同時患有心房顫動[2]。據文獻報道，心房顫動病人合并ACS具有患病率高、死亡率高、病情易進展等特點，且在擬定治療方案方面，給予病人雙聯抗血小板聯合抗凝藥物治療時，必須充分平衡病人血栓形成、腦卒中和出血風險，以選取恰當的抗凝治療時機，改善病人的預后和生活質量[3]。近年來，隨著新型口服抗凝藥在預防深靜脈血栓、心房顫動抗凝等領域取得迅速發展，歐洲心臟病學會心房顫動管理指南指出，在心房顫動合并ACS病人的抗栓治療中，以利伐沙班為代表的高效、特異性Xa因子抑制劑相對于傳統維生素拮抗劑可能更有優勢[4]。大量大規模臨床實踐研究顯示，在這類病人中，抗凝治療對預防ACS病人出血起到至關重要的作用[5]，臨床醫師還需密切關注ACS病人的早期缺血、出血轉化時機，以往針對傳統抗凝劑華法林或低分子肝素的研究表明，心房顫動合并ACS病人抗凝治療預防缺血、出血事件發生的最佳時機是發病后4～14 d[6]。本研究以心房顫動合并ACS病人為研究對象，回顧性分析病人栓塞、出血及臨床復合終點事件發生情況，同時分析導致發生臨床復合終點事件的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年1月—2019年1月收治的180例心房顫動合并ACS病人。納入標準：①符合《心房顫動合并急性冠脈綜合征治療指南》中關于心房顫動合并ACS的診斷標準；②年齡55～85歲；③病人或家屬均了解此次研究并簽署知情同意書。排除標準：①伴有活動性出血、過去3個月內有卒中、嚴重貧血等抗凝禁忌證者；②合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；③合并嚴重免疫系統或凝血功能障礙等原發性疾病者；④難以控制的高血壓[收縮壓>200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>120 mmHg]。按照抗凝啟用時間將研究對象分為A組、B組、C組，各60例。A組為抗凝啟用時間≤3 d的病人，男36例，女24例；年齡57～88(63.21±4.52)歲；CHA2DS2-VASc評分(2.62±1.08)分；HAS-BLED評分(1.75±0.63)分；其中不穩定型心絞痛37例，非ST段抬高型心肌梗死18例，ST段抬高型心肌梗死5例。B組為抗凝啟用時間在4～14 d的病人，男35例，女25例；年齡56～87(65.76±4.31)歲；CHA2DS2-VASc評分(2.71±1.10) 分；HAS-BLED評分(1.69±0.67)分；其中不穩定型心絞痛39例，非ST段抬高型心肌梗死18例，ST段抬高型心肌梗死3例。C組為抗凝啟用時間>14 d的病人，男37例，女23例；年齡55～87(64.83±4.78)歲；CHA2DS2-VASc評分(2.73±1.07)分；HAS-BLED評分(1.70±0.62)分；其中不穩定型心絞痛38例，非ST段抬高型心肌梗死19例，ST段抬高型心肌梗死3例。3組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有病人入院后立即進行CHA2DS2-VASc評分及HAS-BLED評分，常規應用擴血管、降脂、控制心率等基礎治療。3組病人在接受阿司匹林(華中藥業股份有限公司生產，國藥準字H42021407)100 mg/d以及氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司生產，國藥準字H20120035)75 mg/d抗血小板治療基礎上，分別在ACS發作相應時間點啟用利伐沙班片(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20180075)治療，劑量為20 mg/d，年齡≥75歲病人減量為15 mg/d。所有病人觀察隨訪1年，記錄其栓塞、出血及臨床復合終點事件發生情況，包括經影像學檢查、手術明確的血管栓塞及腦出血、重要臟器的出血事件、急性腦梗死等。

1.3 觀察指標 ①比較3組病人隨訪1年內栓塞、出血及臨床復合終點事件發生情況；②應用χ2檢驗對病人終點事件進行單因素分析，主要包括年齡、性別、有無合并基礎疾病、腦梗死面積、有無靜脈溶栓、抗凝啟用時機是否為4～14 d、CHA2DS2-VAS評分；③采用多因素Logistic回歸分析病人終點事件的影響因素。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic多元逐步回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組栓塞、出血及臨床復合終點事件發生率比較 與A組比較，B組栓塞、出血及臨床復合終點事件發生率降低，與B組比較，C組栓塞、出血及臨床復合終點事件發生率升高，但差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組栓塞、出血及臨床復合終點事件發生率比較 單位：例(%)

2.2 臨床復合終點事件發生的單因素分析 單因素分析顯示，合并基礎疾病、腦梗死面積(直徑≥3 cm)、靜脈溶栓、抗凝啟用時機4～14 d、CHA2DS2-VASc評分≥2分與心房顫動合并ACS病人臨床復合終點事件發生有關(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。

表2 臨床復合終點事件發生的單因素分析

2.3 臨床復合終點事件發生的Logistic多因素回歸分析 Logistic多因素回歸分析顯示，腦梗死面積(直徑≥3 cm)、靜脈溶栓、抗凝啟用時機4～14 d、CHA2DS2-VASc評分≥2分是心房顫動合并ACS病人發生臨床復合終點事件的獨立影響因素(P<0.01)。詳見表3。

表3 臨床復合終點事件發生的Logistic多因素回歸分析

3 討 論

心房顫動作為臨床中發病率較高的一種心律失常[7]，受年齡增長、慢性基礎疾病加重等因素影響，其發病率呈逐漸上升趨勢，引起了臨床醫護人員的高度重視[8]。老年心房顫動病人的常見病因之一為冠心病，且心房顫動合并ACS的病人往往具有病情發展更快、并發癥更多、栓塞風險更高等特點[9-10]。一方面心房顫動合并ACS病人往往合并有心、肺、腎等多臟器功能不全，應激能力下降，以及全身相關炎癥反應等；另一方面心房顫動合并ACS病人的用藥選擇更為復雜，需兼顧缺血與出血事件，使得病人抗凝治療比例低，增加了體循環栓塞風險及再梗死復發率，進一步加大了病情的復雜性，促進了疾病的進展，導致死亡率增加。但近年來，隨著新型口服抗凝藥物的出現，以利伐沙班為首的抗凝治療在心房顫動合并冠心病中的應用得到越來越多的關注[11]。利伐沙班作為內外源性凝血共同通路的Xa因子抑制劑，具有抗栓效果好、出血風險低等優點，相對于傳統抗凝劑華法林更加安全和便利。2016歐洲心臟學會在發布的心房顫動指南中也提出，對有卒中風險的心房顫動合并ACS，還未行支架植入者可聯合口服抗凝藥物和抗血小板藥物阿司匹林或氯吡格雷，能有效減少心腦血管事件及出血風險，消除了以往對于抗血小板藥物合用抗凝藥物會增加出血風險的顧慮[12]。但ACS發作后出血轉化仍是臨床工作者早期啟用抗凝治療需要考慮的問題，目前國內尚無研究闡明心房顫動合并ACS病人啟用新型口服抗凝劑治療的最佳時機。因此，早期全面、準確地對病人進行利伐沙班的抗凝啟用時機評估，進一步探討心房顫動合并ACS病人發生臨床復合終點事件的影響因素，有利于減少和預防再次缺血及出血風險，對指導臨床合理聯合使用抗凝、抗血小板藥物，最大限度地改善病人預后具有重要意義。

目前，國內有相關研究表明心房顫動合并ACS病人抗凝治療比例偏低，華法林使用率也僅為2%，遠低于歐美等發達國家[13]，考慮其可能與以下因素有關：①臨床工作者低估或忽略了心房顫動導致腦卒中、栓塞的風險，未引起足夠重視；②擔心同時使用單聯或雙聯抗血小板藥物和抗凝藥物治療會增加出血風險，且未嘗試對新型口服抗凝劑的啟用時機進行評估，找到最佳治療時間點，以減少和預防再次缺血及出血風險[14]。本研究結果顯示，B組病人栓塞、出血及臨床復合終點事件發生率低于A組和C組，與國內王群等[15]研究結果一致，預防ACS病人的缺血、栓塞可能在發病后14 d內開始服用利伐沙班是可行的，該結果提示對于心房顫動合并ACS病人早期啟用新型口服抗凝劑治療，栓塞、出血及死亡風險均可得到不同程度的降低，因此，應高度重視利伐沙班在與抗血小板藥物聯合應用中的作用，并且根據病人個體化情況再決定具體治療策略。有相關研究表明，年齡、抵抗力低下、基礎疾病是引起病人臨終事件發生的易感因素，與終點事件發生率存在一定的正相關[15]。朱麗萍等[16]研究結果顯示，腦梗死面積大小與出血轉化密切相關，合并較大腦梗死面積的病人終點事件發生率明顯升高，可能與機體免疫功能、應激反應狀態等密切相關，其具體機制還有待進一步證實。基于上述研究結果，本研究應用單因素分析評價影響心房顫動合并ACS病人發生臨床復合終點事件的相關因素，結果顯示，合并基礎疾病、腦梗死面積(直徑≥3 cm)、靜脈溶栓、抗凝啟用時機4～14 d、CHA2DS2-VASc≥2分與心房顫動合并ACS病人臨床復合終點事件發生有關，且采用Logistic多因素回歸分析顯示，腦梗死面積(直徑≥3 cm)、靜脈溶栓、抗凝啟用時機4～14 d、CHA2DS2-VASc≥2分是心房顫動合并ACS病人發生臨床復合終點事件的獨立影響因素，說明臨床復合終點事件發生風險不單與病人基礎疾病狀態相關，還隨著心房顫動病人栓塞風險，靜脈溶栓次數及腦缺血程度與范圍的增加而相應升高，可間接作為評估發生臨床終點事件參考，同時也預示著病人潛在風險大，預后差，但其抗栓的有效性、安全性及維持時間仍需進一步驗證。綜上所述，積極干預基礎疾病、降低大面積腦梗死風險，于4～14 d為病人啟用利伐沙班抗凝治療，有利于減少和預防再次缺血及出血風險，進一步降低心房顫動合并ACS病人臨床復合終點事件的發生率，對指導臨床合理聯合使用抗凝、抗血小板藥物，最大限度地改善病人預后，提高病人生活質量，具有重要臨床意義。