血清瘦素與非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人應激性高血糖及預后的關系探討

任平香，于大勇，王冬梅，盧 新，何立芳

急性心肌梗死病人應激性高血糖患病率為3%～71%，與預后不良有關。研究表明，入院時血糖水平升高是非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人院內和遠期結局的主要獨立預測指標；血糖每增加1 mmol/L，非糖尿病受試者的死亡率增加4%[1-3]。在評估ST段抬高型心肌梗死病人的隨機CREATE-ECLA試驗中，最高血糖人群的死亡率為14%[4-5]。瘦素是白色脂肪組織產生的脂肪細胞因子，是分子量為16 kD的蛋白質，由167種氨基酸組成，依賴于脂肪組織的數量和脂肪細胞的大小，其合成主要在垂體，但在胎盤、乳房、骨骼肌、胃黏膜中也可見到[6]。瘦素分泌具有晝夜變化，在夜間達到峰值，在女性中更高。胰島素、雌激素、皮質類固醇和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)刺激瘦素合成[7-8]。相反，生長激素、睪丸激素和長期禁食會減少瘦素的分泌。瘦素通過刺激增殖和內皮細胞遷移對血細胞和血管生成的影響得到證實，在急性心肌梗死病人中，瘦素水平升高；在非糖尿病病人中，通過檢測心肌梗死后4個月的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)發現，瘦素水平與胰島素抵抗存在明顯相關性[9-10]。本研究擬探討血清瘦素與非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人應激性高血糖及預后的關系，為非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人應激性高血糖的診斷及治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年3月—2017年8月在唐山市豐潤區人民醫院內科確診的急性ST段抬高型心肌梗死病人162例為研究對象，經臨床表現、實驗室檢查確診，符合中華醫學會2010年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[11]。并進行急性生理功能和慢性健康狀態評分系統Ⅱ(Acute Physiological Function and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ)評分。根據急性ST段抬高型心肌梗死病人入院次日清晨空腹血糖(FBG)水平分為非應激性高血糖組(FBG<7.0 mmol/L，76例)與應激性高血糖組(FBG≥7.0 mmol/L，86例)。本研究獲得唐山市豐潤區人民醫院醫學倫理委員會批準；病人及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 年齡>18歲；符合中華醫學會2010年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[11]。

1.3 排除標準 既往癌癥病史；伴隨自身免疫性疾病和/或精神障礙；糖尿病；經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術后復發性心肌梗死。

1.4 方法

1.4.1 主要儀器和試劑 貝克曼AU-480全自動生化分析儀(美國庫爾特公司)，Synergy NEO2 HTS全功能酶標儀(美國伯騰)，ACUSON SC2000心血管超高端四維彩超(德國西門子)，瘦素 Elisa試劑盒(南京森貝伽生物科技有限公司，批號：QW546987)。

1.4.2 檢測指標及方法 病人入院后6 h肱靜脈抽血，取靜脈血10mL置于無菌管中，室溫靜置30min，3 000 r/min離心10 min，分離血清，貝克曼AU-480全自動生化分析儀測定肌酸激酶同工酶(creatine phosphate-same power MB，CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、FBG、三酰甘油(triglyceride，TG)。ACUSON SC2000心血管超高端四維彩超檢測左室射血分數(left heart ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)水平。Synergy NEO2 HTS全功能酶標儀測定血清瘦素水平。

1.4.3 隨訪 自病人出院時開始隨訪，隨訪期限為1年，隨訪方式為電話隨訪，隨訪內容為治療效果、出院后身體狀況、心臟主要不良事件(major cardiovascular events，MACE)發生情況等。MACE包括復發心絞痛、急性心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、冠心病、死亡等。

2 結 果

2.1 兩組基礎資料比較 應激性高血糖組收縮壓、舒張壓高于非應激性高血糖組(P<0.05)，而兩組性別、年齡、吸煙、飲酒及體質指數(BMI)比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組基礎資料比較

2.2 兩組瘦素水平比較 應激性高血糖組瘦素水平明顯高于非應激性高血糖組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組瘦素水平比較(±s) 單位：pg/mL

2.3 兩組心功能指標及預后指標比較 應激性高血糖組CK-MB、cTnI、FBG、LVEDD、TG、FIB、APACHE-Ⅱ評分、MACE發生率高于非應激性高血糖組，LVEF低于非應激性高血糖組，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組臨床資料比較

2.4 瘦素與各變量的相關性分析 瘦素與CK-MB、cTnI、FBG、LVEDD、TG、FIB、APACHE-Ⅱ評分呈正相關(P<0.05)，與LVEF呈負相關(P<0.05)。詳見表4。

2.5 多元Logistic回歸分析 以非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人是否發生應激性高血糖為應變量(是=1，否=0)，單因素分析有意義的因素為自變量進行多因素Logistic逐步回歸分析，結果發現，高水平的TG、瘦素、cTnI均為非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人發生應激性高血糖的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表5。

表4 瘦素與各變量的相關性分析

表5 非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人發生應激性高血糖的多元Logistic回歸分析

2.6 不同血清瘦素水平非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人預后比較 以瘦素均值為臨界點(134.45 pg/mL)分為瘦素低表達組(<134.45 pg/mL)、瘦素高表達組(≥134.45 pg/mL)各81例。瘦素高表達組FBG、應激性高血糖發生率、LVEDD、MACE發生率高于瘦素低表達組(P<0.05)，LVEF低于瘦素低表達組(P<0.05)。詳見表6。

表6 不同血清瘦素水平非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人預后比較

3 討 論

近期研究表明，內皮細胞表達、轉錄瘦素，其蛋白水解和修飾后的初始分泌瘦素分子量為50 kDa，進而轉變為16 kDa。瘦素是一種富含半胱氨酸的分子，成熟的瘦素是由167個氨基酸的成熟多肽和一個位于137.10 ESM的絲氨酸殘基共價連接的單個硫酸皮膚素鏈組成。瘦素涉及多種病理生理過程以及細胞活動的調節，例如黏附、遷移和增殖。最近的研究表明，瘦素可能是一種新型的內皮功能障礙標志物[12-13]。研究表明，高水平的瘦素和隨后的心血管事件之間存在聯系。心肌梗死病人血清瘦素水平升高，血清瘦素水平與心肌梗死面積和心肌梗死嚴重程度指數相關。在瑞典一項針對高血壓男性和女性的研究中，比較心肌梗死病人和匹配對照病人的血清瘦素，瘦素在心肌梗死病人中明顯升高，女性病人升高較男性病人明顯，瘦素是心肌梗死重要的預測指標[14]。高瘦素水平與出血性腦卒中和缺血性腦卒中進展的關系也得到了證實。美國國家健康與營養檢查調查(NHANES)Ⅲ最近的一項研究結果顯示，瘦素水平的增加與心肌梗死、腦卒中明顯相關，與傳統的心血管危險因素和肥胖狀態有關。此外，瘦素與先前未知的血糖異常病人冠狀動脈支架術后早期再狹窄有關。瘦素水平可能代表一種新的標志物，其與心血管風險以及疾病的嚴重程度相關。

1931年首次有研究報道急性心肌梗死后應激性高血糖，急性心肌梗死時應激性高血糖會增加全因死亡率和MACE發生率。蘇格蘭回顧性隊列研究顯示，入院時血糖水平與死亡率增加有關。研究表示，瘦素在內皮功能障礙期間過度表達[15]。應激性高血糖癥往往伴有內皮功能障礙，瘦素水平與血糖水平呈正相關[16]。瘦素在急性ST段抬高型心肌梗死應激性高血糖病人中的過度表達，可能是由于應激性高血糖導致微血管內皮細胞線粒體功能障礙并導致內皮功能障礙；內皮功能障礙的發病機制與氧化應激密切相關，氧化應激降低一氧化氮生物利用度，解耦內皮細胞一氧化氮合酶，加重內皮損傷。此外，應激性高血糖與炎癥反應有關，炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α或白細胞介素-1β水平升高都可促進瘦素表達[17-18]。本研究結果顯示，應激性高血糖組瘦素水平明顯高于非應激性高血糖組(P<0.05)；瘦素與CK-MB、cTnI、FBG、LVEDD、TG、FIB、APACHE-Ⅱ評分呈正相關(P<0.05)，與LVEF呈負相關(P<0.05)。提示血清瘦素升高可作為非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人應激性高血糖的敏感生物學標志物。

非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人發生應激性高血糖的多元Logistic回歸分析顯示，高水平的瘦素為非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人發生應激性高血糖的獨立危險因素；預后分析發現，瘦素高表達組FBG、應激性高血糖發生率、LVEDD、MACE發生率高于瘦素低表達組(P<0.05)，LVEF低于瘦素低表達組(P<0.05)。這說明高水平瘦素的非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人預后差。

綜上所述，非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人應激性高血糖血清瘦素水平升高，其可作為敏感生物學標志物；高水平的瘦素為非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人發生應激性高血糖的獨立危險因素；高水平瘦素的非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人預后差。