血清肝纖四項在慢性肝病和肝癌中的診斷價值＊

林青 肖燕萍 周旭升 陳巖松 崔兆磊 陳燕

慢病肝病主要包括肝硬化和肝纖維化，而從肝炎到肝硬化到肝癌常被稱為“肝癌三步曲”[1]。肝臟慢性炎癥日積月累會導致肝硬化，肝硬化進一步惡化可能逐漸發展為肝癌[2]。原發性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一[3]。國內最新癌癥統計顯示，肝癌發病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤的第三位[4]。研究認為，肝纖維化是肝硬化的前提，肝硬化則被認為是肝纖維化的進一步發展，肝癌是肝纖維化的繼續[5]。近年來，血清肝纖四項指標檢查[血清Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原N端肽 （PⅢNP） ]已被認為是理想的診斷慢性肝病患者病情發展狀況和治療效果、衡量炎癥活動度、纖維化程度的重要依據[6-8]。本研究旨在探討肝纖四項指標檢測在肝癌、肝硬化和肝炎中的表達水平及其臨床診斷價值，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6-9月筆者所在醫院收治的肝細胞癌、肝硬化、肝炎和肝良性疾病患者為研究對象。納入標準：（1）所有納入患者均為首診病例，患者入院前未接收任何相關的臨床治療；（2）肝癌患者均經手術或組織活檢后病理組織學確診，肝癌的診斷根據術后石蠟切片病理報告或符合2001年中國抗癌協會肝癌專業委員會修訂的《原發性肝癌的臨床診斷和分期標準》，并且收集血清樣本前未接受任何化療、放療、靶向及免疫等形式的臨床治療。排除標準：合并其他惡性腫瘤；合并心、腦等重要臟器器質性病變；嚴重慢性病；自身免疫疾病。根據患者所患疾病分為四組：肝癌組共納入原發性肝癌患者35例，其中男28例，女7例，平均年齡（50±13）歲；肝硬化組納入肝硬化患者30例，其中男18例，女12例，平均年齡（46±12）歲；肝炎組納入肝炎患者29例，其中男21例，女8例，平均年齡（49±14）歲，包括慢性乙肝26例，慢性丙肝3例；肝良性疾病組納入肝良性疾病患者20例，其中男13例，女7例，平均年齡（44±14）歲，包括肝囊腫7例，肝血管瘤3例，細菌性肝膿腫6例，肝腺瘤4例。同時選取健康體檢者120例作為健康對照組，其中男62例，女58例，平均年齡（44±11）歲。各組性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究獲得福建省腫瘤醫院倫理委員會審批，并經患者知情同意。

1.2 方法

收集入組患者首次住院后第2天靜脈血樣本3～5 ml，健康對照組在體檢當日取靜脈血3～5 ml。所有研究對象的血標本均于3 000 r/min，離心5 min收集血清。采用安圖電化學發光儀及配套試劑盒檢測血清C-Ⅳ、LN、HA、PIII NP的水平。設定 C-Ⅳ、LN、HA、PIII NP 的正常參考范圍分別為 ＜95 ng/ml，＜130 ng/ml，＜120 ng/ml，＜15 ng/ml。

1.3 統計學處理

采用SPSS 16.0軟件進行所有統計學處理。正態分布計量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析；非正態分布計量資料采用Median（MED）和Quartile（Q）表示，兩組比較采用非參數檢驗，多組比較采用Mann-Whitney檢驗；采用ROC曲線分析肝纖四項指在不同肝臟病理情況下不同診斷界值的靈敏度、特異度等，以評價肝纖四項指標對不同肝臟病理情況的診斷價值。統計分析均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組肝纖四項檢測結果比較

肝硬化組患者血清中C-Ⅳ、LN、HA、PⅢ NP表達水平均高于肝癌組、肝炎組、肝良性疾病組和健康對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；肝癌組血清C-Ⅳ、HA表達水平均低于肝炎組，差異均有統計學意義（P＜0.01），肝癌組血清LN、PⅢ NP表達水平與肝炎組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；肝良性疾病組血清C-Ⅳ高于健康對照組，LN水平低于健康對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），肝良性疾病組血清HA、PⅢ NP表達水平與健康對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；肝癌組、肝炎組血清C-Ⅳ、LN、HA、PⅢ NP表達水平均高于健康對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；肝炎組血清C-Ⅳ、LN、HA、PⅢ NP表達水平均高于肝良性疾病組，差異均有統計學意義（P＜0.01），見圖1、表1。

圖1 血清肝纖四項在肝癌和慢性肝病患者中的表達

表1 各組肝纖四項檢測結果比較 [ng/ml，M（Q1，Q3）]

2.2 肝纖四項檢測在肝癌和慢性肝病中的診斷價值

血清C-Ⅳ、LN、HA、PⅢ NP診斷肝硬化的效能最高，AUC 分別為 0.999 0、1.000 0、0.999 3 和 0.996 4，診斷肝炎能力次之，對應 AUC 分別為 0.906 9、0.840 6、0.885 6 和 0.822 5。肝纖四項指標中僅C-Ⅳ和HA對肝癌的診斷具有較高的效能，AUC 分別為 0.871 2和 0.875 8，而 LN 和 PⅢ NP 診斷肝癌的AUC僅為0.778 4和0.630 2，見表2。以正常肝纖四項水平為金標準，不同病理組肝纖四項指標采用ROC曲線分析可見圖2。

3 討論

肝纖四項檢查已被認為是較好的用于慢性肝病患者疾病進展、療效監測及衡量炎癥活動度、纖維化程度的血清學指標[6-8]。血清肝纖四項檢測最顯著的特點是它的變化要比常規B超檢查具有更早的預測作用[9]。本研究回顧性分析了肝纖四項指標在肝癌、肝硬化及肝炎患者中的表達含量，通過繪制ROC曲線探討了肝纖四項指標用于肝癌、肝硬化及肝炎輔助診斷的效能，從而為肝病的臨床診療提供參考依據。

表2 肝纖四項在肝癌和慢性肝病中的診斷價值

圖2 血清肝纖四項在肝癌和慢性肝病中診斷的ROC曲線

近年研究顯示，肝纖四項在肝癌、肝纖維化及肝炎的診斷、鑒別診斷及疾病進展評估中具有重要臨床參考意義[10-12]。錢宏波等[13]研究報道，肝癌患者術前肝纖四項水平均明顯高于對照組，并可作為重要的指標用于肝癌的預后評估。于強[14]報道肝纖四項檢測對肝硬化患者肝纖維化程度的水平觀察。魏梅娟等[15]以C-Ⅳ、HA和PⅢ NP構建了一個肝癌診斷的FSM模型，其診斷的AUC達到0.85。本研究首先檢測了肝纖四項指標在肝癌及慢性肝病患者血清中的表達含量，發現肝纖四項指標在肝硬化患者中整體表達水平升高，其次為肝癌和肝炎患者，而肝纖四項在肝臟良性疾病的表達水平與健康對照者相當。ROC分析顯示，肝纖四項診斷肝硬化的AUC最高，在肝炎診斷中的效能次之，而肝纖四項中僅C-Ⅳ和HA兩項指標對肝癌的診斷AUC較高，但因納入例數較少，研究結論也有待于后期大樣本數據加以證實。以上提示肝纖四項可作為肝硬化、肝炎較好的輔助診斷指標，而C-Ⅳ和HA可作為較好的指標用于肝癌診斷。

目前鮮有關于肝纖四項指標之間相關性類似的研究證據，考慮到本研究存在納入樣本少、可能存在較大偏倚等諸多問題，以上研究結論有待于進一步被證實。

綜上所述，本研究認為肝纖四項指標與肝癌及慢性肝病的關系密切，可作為較好的指標用于肝硬化、肝炎和肝癌的輔助診斷。