氨甲蝶呤致多形性紅斑并骨髓抑制1例

彭 慧，楊 濤，李龍年，謝 玲，葉小英

（贛南醫學院第一附屬醫院，江西 贛州 341000）

多形性紅斑（Erythema multiforme，EM）是一種以靶形或虹膜樣損害為典型皮損的急性免疫介導的皮膚病，分為輕型和重型，病程常具有自限性，臨床上誘發多形性紅斑最常見的因素是感染及藥物。氨甲蝶呤（Methotrexate）作為一種常見的免疫抑制劑，常見的不良反應為胃腸道反應、全血細胞減少、口腔潰瘍、肝功能損害、皮膚損害等，但氨甲蝶呤引起的多形性紅斑并骨髓抑制臨床少見。現就我院收治的1例病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男，56 歲，因全身皮膚出現皮疹伴發熱4天于2020 年6 月12 日收入贛南醫學院第一附屬醫院皮膚科。患者2020 年4 月26 日因多關節腫痛就診風濕免疫科，考慮類風濕性關節炎，給予氨甲蝶呤片每周10 mg 治療。2020 年6 月8 日患者自行將氨甲蝶呤調整至5 mg·d-1后全身皮膚出現散在水腫性紅斑、孤立性丘疹、丘膿皰疹，口腔黏膜糜爛、潰瘍，伴發熱，最高溫度38.5 ℃，未經診治，病情逐漸進展，全身皮膚紅斑、丘疹較前增多，雙側掌跖部出現紅斑基礎上水皰、大皰，雙下肢皮膚出現瘀點、瘀斑，部分融合成片。皮膚科情況：口腔黏膜糜爛、潰瘍，部分上覆白膜；軀干、四肢皮膚可見散在紅斑，其上可見粟粒至花生米大小淡暗紅色丘疹，部分中心壞死、結痂；雙下肢瘀點瘀斑，部分融合成片，按壓不褪色；雙側掌跖部紅斑基礎上水皰、大皰，邊緣繞以紅暈，呈靶形損害（圖1）。實驗室檢查：尿常規正常；腎功能及血脂分析無異常；血常規：白細胞計數最低降至0.42×109·L-1，紅細胞計數2.93×1012·L-1，血紅蛋白94 g·L-1，中性粒細胞數0.07×109·L-1，血小板計數最低12×109·L-1；肝功能：白蛋白25.6 g·L-1。下腹部皮損組織病理檢查示：網籃狀角化，基底細胞空泡變性，表皮內可見壞死角質形成細胞，真皮內可見淋巴細胞為主的炎細胞浸潤，并可見嗜酸性粒細胞浸潤（圖2）。診斷：（1）多形性紅斑；（2）藥物致骨髓抑制。立即停用氨甲蝶呤，并給予甲潑尼龍針40 mg 每日一次靜滴、口腔護理及靜脈營養支持治療，針對各類血細胞減少給予了粒細胞集落刺激因子、白介素-11、輸注血小板治療，治療后患者皮疹消退、各類血細胞計數恢復正常出院，現隨訪中。

圖1 患者治療前皮損

圖2 組織病理學

2 討 論

多形性紅斑是一種臨床少見的急性免疫介導的皮膚病，通常具有自限性，可由多種原因引起，分為輕型和重型。臨床上多形性紅斑最常見的誘因是感染，主要是單純皰疹病毒感染及支原體感染，約占90%；其次是藥物，約占10%［1］。本例患者在服用氨甲蝶呤治療類風濕關節炎過程中出現全身散在紅斑、靶形性損害，且掌跖部出現水皰及口腔黏膜損害。臨床上常見的引起多形性紅斑的藥物主要包括磺胺類、頭孢菌素類、喹諾酮類、抗驚厥藥、鎮靜藥、抗真菌藥等［2］，氨甲蝶呤誘導的多形性紅斑罕見。輕型多形性紅斑多由感染引起，可見肢端皮膚典型靶形性損害，無黏膜損害或僅有較小口腔黏膜病變；而重型多形性紅斑除典型靶形損害外，還多見皮膚肢端水皰及較重的黏膜損害，也可出現類似Stevens-Johnson 綜合征的發熱、表皮剝脫、黏膜損害及其他多系統癥狀［3］。

氨甲蝶呤（Methotrexate），一種葉酸還原酶抑制劑，通過抑制細胞內二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸還原受阻，從而導致DNA 的生物合成受限。氨甲蝶呤作為一種常用的免疫抑制劑，雖然具有價格低廉、安全性高、耐受性好的特點，但仍可能導致多種不良反應：胃腸道反應如惡心、嘔吐、腹瀉、消化道出血等（30.8%），其次為肝毒性如黃疸、肝酶升高等（18.5%），皮膚損害如Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥及脫發等（8.9%），神經毒性（5.5%）及血液毒性（5.2%）、骨髓抑制致全血細胞減少（0.96%～1.4%）。

有學者認為，多形性紅斑的發病機制主要與免疫介導的超敏反應有關［4］，在上皮細胞中表現為與CD8+T淋巴細胞相關的免疫超敏反應，并誘導角質形成細胞凋亡。MARIANNE等指出在高加索人群中由單純皰疹病毒感染引起的多形性紅斑與HLA-DQw3相關［3］，這說明多形性紅斑可能存在遺傳易感性。本例患者發生多形性紅斑的機制可能是氨甲蝶呤作為抗原，與患者體內相關人類白細胞抗原HLA 分子結合，誘導遲發型超敏反應而導致致敏淋巴細胞釋放大量細胞毒性因子，從而損傷相應的靶器官。患者口腔黏膜潰瘍、糜爛，并出現骨髓抑制，考慮氨甲蝶呤毒性反應所致。患者其他可能導致多形性紅斑及骨髓抑制發生的因素有：（1）患者自行將氨甲蝶呤每周10 mg 改服為5 mg·d-1，短時間內氨甲蝶呤大量蓄積可能導致骨髓抑制的發生；（2）患者既往有低蛋白血癥，這導致氨甲蝶呤與血漿蛋白的結合率較正常減少，血液內有藥物活性的游離氨甲蝶呤增多，增加氨甲蝶呤毒性風險［5］；（3）患者未服用葉酸，加用葉酸并不會明顯降低氨甲蝶呤的治療效果，但卻可減少其不良反應的發生［6］。

氨甲蝶呤是目前常用的免疫抑制劑中治療耐受性良好、療效較高的藥物之一。雖然已知氨甲蝶呤可誘導皮膚出現不同的損害，但臨床上報道由氨甲蝶呤誘導的多形性紅斑合并骨髓抑制罕見。因此應重視這一藥物可能發生的嚴重不良反應，積極預防并發癥，降低死亡率。