中老年2型糖尿病周圍神經病變患者骨代謝指標變化研究

李璟 楊丹 姚衢 童夢霞 高琳 黃琦 張晗 王茜 章瑩 張琳 袁曉英 廖鑫*

1.遵義醫科大學附屬醫院內分泌科，貴州 遵義 563099 2.遵義醫科大學附屬醫院核醫學科，貴州 遵義 563099

隨著2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發病率日益攀升，長期的高血糖影響下很容易導致慢性并發癥的發生，其中糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是較為常見的T2DM慢性并發癥之一。研究表明[1]，糖尿病慢性并發癥會引發機體微血管損傷，導致全身微循環出現障礙，加速微血栓的形成，引發骨骼內供血異常，從而影響機體的正常骨代謝。有研究發現，T2DM患者出現骨質疏松并發癥和糖尿病腎病及視網膜病變間表現出密切關聯，此時的T2DM患者也具有更高的骨折風險率[2-3]。但是，關于糖尿病周圍神經病變與骨代謝之間是否存在聯系卻鮮見文獻報道。因此，本研究將通過對T2DM是否合并周圍神經病變患者骨代謝指標β-異構-C端肽(βheterogeneous C-terminal peptide，β-CTX)、I 型原膠原N端前肽(type I procollagen -N-terminal propeptide，PINP)及腰椎L2-L4、股骨頸Neck、Troch、Ward’s三角處的骨密度(bone mineral density，BMD)進行分析，探討糖尿病周圍神經病變與骨量變化之間的關系及可能影響骨代謝的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取遵義醫科大學附屬醫院2017年10月至2018年8月內分泌科住院的T2DM患者189例，均符合世界衛生組織1999年糖尿病診斷標準。根據是否合并周圍神經病變分為：非周圍神經病變組(NDPN組)92例，其中男40例，女52例，年齡(64.15±10.17)歲，病程(8.5±7.4)年；周圍神經病變組(DPN組)97例，其中男43例，女54例，年齡(63.38±11.28)歲，病程(7.15±6.2)年。DPN診斷依據《中國2型糖尿病防治指南》(2017版)的DPN診斷標準：①確診2型糖尿?。虎诖_診時出現神經病變；③臨床癥狀和體征與DPN的各組間年齡、性別、病程均無統計學差異，診斷DPN依據表現相符；④有臨床癥狀者，同時檢查發現踝反射、針刺痛覺、震動覺等任一項異常；無癥狀情況下同步存在兩項異常，則可確診。

納入標準：(1)患者存在T2DM病史；(2)絕經后女性，年齡>50的男性。

排除標準：(1)其他類型糖尿病患者；(2)糖尿病急性并發癥、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、肝腎功能不全、惡性腫瘤病史；(3)合并甲狀腺功能異常、甲狀旁腺疾病、庫欣綜合征、代謝性骨病等內分泌疾病；(4)其他疾病引起的神經病變，如神經根壓迫、椎管狹窄、腦梗死、Guillian-Barre綜合征、副癌綜合征等；(5)嚴重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等；(6)伴有骨折史、處于急性應激狀態或下肢遠端非對稱性神經病變患者；(7)服用影響骨代謝的藥物史以及酒精等引起的周圍神經損害病者。在研究前詳細告知相關情況獲得患者知情同意，相關研究經本院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

入院后記錄各組的一般基線資料：年齡、性別、病理資料；次日清晨測量身高、體重相關參數，基于公式計算出體質量指數(BMI)，BMI=體重(kg)/身高(m2)。所有受試者于第2日禁食12 h后，空腹抽取肘靜脈血5 mL。采用己糖激酶法檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)；電化學發光法法測量C肽(C-peptide，C-P)、空腹胰島素(fasting insulin，FIns)，計算胰島素抵抗穩態模型評估指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖值(FPG)×空腹胰島素值(FIns)/22.5；AU5400全自動生化分析儀檢測包括甘油三脂(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血鈣(blood calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)；高壓液相法測定糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc，HbA1c)；酶聯免疫吸附試驗檢測β-CTX、PINP水平；雙能 X 線骨密度儀檢測股骨近端(Neck、Troch、Ward’s三角)及正位腰椎 (L2-L4)BMD。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 各組間一般資料及生化指標比較

DPN組和NDPN組比較，年齡、病程、BMI、C肽、Ca、TC、LDL-C差異無統計學意義(P>0.05)；DPN組FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR、TG高于NDPN組，而P、HDL-C低于NDPN組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料及生化指標比較

2.2 各組間骨代謝指標β-CTX、PINP及BMD比較

與NDPN組比較，DPN組β-CTX、PINP水平降低，腰椎L2-L4、股骨頸Neck、Troch處BMD降低(P<0.05)，而兩組間Ward’s三角的BMD差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 DPN組骨代謝指標β-CTX、PINP與其他指標相關性分析

Pearson相關性分析顯示，β-CTX、PINP兩者之間互呈顯著正相關(P<0.05)；其中，PINP與HDL-C、P呈正相關，與HbAc1、股骨頸Neck呈負相關(P<0.05)；而β-CTX與其他指標之間相關性差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

中老年人由于年齡增長、性激素降低等因素，是骨質疏松、骨折的高發人群。目前不少研究表明，T2DM患者骨質疏松及脆性骨折的發生概率較正常人群明顯增高，尤其微血管出現損傷時，發生率將繼續上漲[4]。有學者提出，DPN可能是非創傷性骨折的危險因素[5]。但目前對于DPN與骨代謝間是否存在關聯卻鮮見文獻報道。DPN是糖尿病主要的并發癥，在T2DM患者中發病率高達50%以上。其早期臨床表現不典型且缺乏特異性，但隨著病程的延長，可引發機體周圍神經系統的感覺及運動功能障礙，嚴重影響患者的生活。其發病機制復雜，目前認為它可能與高血糖、胰島素抵抗、氧化應激、線粒體功能障礙、多元醇途徑的活化、晚期糖基化終產物累積和炎性反應標志物升高存在緊密聯系[6]。其中，長期血糖控制不佳所導致的高血糖和胰島素抵抗被認為是周圍神經病變發生的關鍵因素[7]。在DPN中，以高血糖為基礎的多因素相互作用下，神經外膜血管出現靜脈擴張、動靜脈分流等類型的異常并伴有毛細血管基底膜增厚，血管內皮細胞增殖肥大，糖蛋白沉積、管壁增厚及管腔狹窄等病變致使神經的血流動力學發生異常從而導致微循環功能障礙[8]。

表2 各組骨代謝指標及骨密度比較Table 2 Comparison of bone metabolic markers and bone mineral destiny between the two groups

表3 骨代謝指標β-CTX、PINP與其他指標間相關性分析

微循環功能障礙是T2DM患者出現慢性并發癥的主要病理原因之一，它能引起骨骼內微血管分布發生改變，導致骨骼內供血不足，從而引起骨代謝的異常，骨密度的變化及骨質量的降低。同時，骨組織上神經營養發生紊亂，進一步影響骨轉換及骨量的流失。骨骼作為一種內分泌器官，可通過調節骨細胞分泌“骨性激素”來參與糖脂代謝和胰島素抵抗[9]。既往研究表明，成骨細胞能通過分泌骨鈣素來刺激胰島β細胞增殖，促進胰島素分泌，從而調節脂肪細胞分泌脂聯素來參與糖脂代謝[10]。現有研究也證實，當糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗加重時，骨代謝受到阻滯，導致成骨細胞功能受損，骨轉換率降低，骨礦物質鈣、磷等代謝失衡，最終引起骨質疏松甚至脆性骨折[11]。由此看來，“骨”“糖”“脂”三者之間密切關聯，而它們間的相互作用可能是通過骨轉換標志物聯系起來的，其水平可反映機體骨骼代謝的情況[12]。骨形成指標β-CTX和骨吸收指標PINP是國際骨質疏松基金會推薦的骨轉換參考標志物，具有較好的敏感性和特異性。PINP 屬于一種常見的骨形成標志物，其濃度和I型膠原合成情況緊密相關，可以通過其描述骨形成水平[13]。β-CTX可用于描述骨吸收水平，是I型膠原降解后形成的產物[14]。BMD是臨床常用來評估骨質疏松、骨折風險的指標，可直觀地反映機體骨質情況的變化，但目前有觀察發現，骨密度對于骨質狀況的評估是不完全的的，其變化要落后于骨轉換標志物，因此可通過骨轉換標志物來反映骨代謝現狀、預測骨折風險，也為這種疾病的發展趨勢預測提供支持[15]。不少研究發現，盡管合并微血管病變時，患者骨密度是正常甚至增高的，但其骨吸收指標β-CTX和骨形成指標PINP水平卻降低[16]。

本研究結果顯示，DPN組FPG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG水平高于NDPN組，而HDL-C、P、β-CTX、PINP水平及腰椎L2-L4、股骨NECK、Troch處BMD顯著低于NDPN組。提示DPN組患者與NDPN相比，存在更為嚴重的糖脂代謝異常及胰島素抵抗。在這些因素的作用下，機體的骨代謝受到影響，致使骨轉化發生異常，表現為骨轉換標志物β-CTX、PINP的水平下調，骨礦物質成分血磷濃度降低。既往研究認為，T2DM患者體內胰島素水平與BMD呈正相關。胰島素能刺激成骨細胞增殖，可結合成骨細胞表面的對應受體，此時骨膠原合成亢進，骨形成的組織形態計量指數增加了2～3倍，BMD隨之增高[17]。而在本研究中，DPN患者BMD呈下降趨勢，考慮為隨著病程的遷延，在長期的糖脂毒性攻擊下，患者胰島素抵抗增加，胰島功能受損逐漸加重，導致骨膠原合成減少，從而引起BMD降低。同時，血清β-CTX、PINP水平可能和這種病變的發生發展具有密切聯系，并在其中起到一定的調節作用。

通過Pearson相關性分析，發現DPN組β-CTX與PINP間呈顯著正相關；β-CTX水平與FPG呈負相關；PINP水平與HDL-C、P呈正相關，與HbAc1、HOMA-IR、股骨頸BMD呈顯著負相關。因此，推測這可能是由于長期的血糖控制不佳及胰島素抵抗的增加，促使糖脂代謝發生紊亂，骨骼內神經血管等受到損傷，從而影響骨質的營養代謝，導致骨細胞活性減弱，骨形成與骨吸收之間平衡被打破，造成骨形成被抑制，骨吸收速率減慢，進一步的引起骨量流失、骨轉化率降低。而骨轉化率的異常會增加骨質疏松及骨折的易感性[18]。此外，Papachristou等[19]研究發現，HDL-C作為一種血管“清道夫”，它能代謝血液中多余的血脂，增強血脂代謝能力。當機體血脂異常時，伴隨著HDL-C濃度的降低，會加快成骨細胞分化及功能的炎癥微環境的發展，抑制骨骼代謝，影響骨骼的正常功能。這與本研究結果一致。同時，隨著大量的葡萄糖排出體外,且受到滲透性利尿因素的影響下，血清中的鈣、磷離子大量流失，并且高尿糖阻礙了腎小管對鈣、磷的重吸收，從而引起鈣磷代謝失衡，骨鹽丟失增多，BMD下降，加速骨質疏松的發生[20]。

綜上所述，本研究對中老年2型糖尿病是否合并周圍神經病變患者進行了骨代謝指標的統計和評估，發現中老年T2DM患者合并周圍神經病變時，患者血清β-CTX、PINP水平降低，導致骨代謝異常，骨轉換率降低，更容易并發骨折。根據研究結果，認為β-CTX、PINP可能可以作為預測和評估骨折風險率的敏感性指標。因此，臨床不僅要關注糖尿病微血管并發癥，同時也要關注這類患者骨代謝指標β-CTX、PINP的變化。延緩并及早有效的預防糖尿病患者發生骨質疏松甚至造成骨折等嚴重后果。