曲安奈德溶液聯合西吡氯銨含片治療輕中度糜爛型口腔扁平苔蘚的臨床療效

楊瑤?杜纖?陳方淳

【摘要】目的 觀察曲安奈德溶液聯合西吡氯銨含片治療輕中度糜爛型口腔扁平苔蘚的臨床療效及安全性。方法 對100例診斷為輕中度糜爛型口腔扁平苔蘚的患者，采用局部涂擦曲安奈德溶液聯合使用西吡氯銨含片（試驗組，50例）或單純使用曲安奈德溶液（對照組，50例）進行治療。分別在治療前、治療2周后、治療4周后評估并記錄患者的視覺模擬評分法（VAS）評分、臨床癥狀評分及安全性。結果 重復測量資料方差分析顯示VAS評分處理效應和時間效應的交互作用（F = 1.680，P = 0.382）以及處理效應（F = 0.749，P = 0.391）無統計學意義，時間效應（F = 190.641，P < 0.001）有統計學意義，治療后2組VAS評分均呈逐漸降低趨勢。臨床癥狀評分處理效應和時間效應的交互作用無統計學意義（F = 1.198，P = 0.296），處理效應（F = 4.758，P = 0.034）和時間效應（F = 268.249，P < 0.001）均有統計學意義，治療后試驗組臨床癥狀評分低于對照組，且均呈逐漸降低趨勢。治療4周后唾液真菌培養顯示對照組白色念珠菌感染率（23.4%）高于試驗組（6.1%），差異具有統計學意義（P = 0.016）。結論 在短期內曲安奈德溶液聯合西吡氯銨含片治療輕中度糜爛型口腔扁平苔蘚具有明顯的臨床療效和較好的安全性，西吡氯銨可能對真菌感染起到一定的預防作用。

【關鍵詞】口腔扁平苔蘚;曲安奈德溶液;西吡氯銨含片;臨床療效

Clinical efficacy of triamcinolone acetonide combined with cetylpyridinium chloride in treatment of mild to moderate erosive oral lichen planus Yang Yao， Du Xian， Chen Fangchun. Stomatological Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing Key Laboratory of Oral Diseases and Biomedical Sciences， Chongqing 401120， China

Corresponding author， Chen Fangchun， E-mail： xiaoxixi@ hospital. cqmu. edu. cn

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy and safety of triamcinolone acetonide solution combined with cipyrronium chloride tablets in the treatment of mild to moderate erosive oral lichen planus. Methods A total of 100 patients diagnosed with mild/moderate erosive oral lichen planus were treated with topical application of triamcinolone acetonide solution in combination with cipyrronium lozenges （test group） or triamcinolone acetonide solution alone （control group）. VAS scores， clinical symptom scores and safety indicators were recorded before， 2 weeks and 4 weeks after treatment. Results The analysis of variance of repeated measures data of the VAS scores showed that the interaction effect （F = 1.680， P = 0.382） and the main effect of treatment （F = 0.749， P = 0.391） were not statistically significant， and the time effect （F = 190.641， P < 0.001） was statistically significant. The VAS scores in two groups showed a decreasing tendency after corresponding treatment. The interaction between treatment effect and time effect of clinical symptom scores was not statistically significant （F = 1.198， P = 0.296）， the main effect of treatment （F = 4.758， P = 0.034） and time effect （F = 268.249， P < 0.001） were statistically significant. After corresponding treatment， the clinical symptom score in the test group was lower than that in the control group， and both showed a gradual decrease after treatment. Salivary fungal culture at 4 weeks after treatment showed that the infection rate of Candida in the control group was significantly higher than that in the test group （23.4% vs. 6.1%， P = 0.016）. Conclusions Application of triamcinolone acetonide solution combined with cipiromonium chloride tablets yields high short-term clinical efficacy and safety in the treatment of mild to moderate erosive oral lichen planus. Cipiromonium chloride may play a certain role in the prevention of fungal infection.

【Key words】Oral lichen planus;Triamcinolone solution;Cetylpyridinium lozenge tablet;

Clinical efficacy

口腔扁平苔蘚（OLP）的病因尚不明確，目前認為主要是與T細胞介導的免疫反應有關[1]。流行病學調查顯示OLP在成年人群的患病率約為

0.5% ～ 2.6%，男女比約為1∶2 ～ 1∶3，發病年齡多在30? ～ 60歲，也有兒童及青少年發生OLP的病例報告[2-3]。

OLP要表現為非糜爛型和糜爛型兩種。非糜爛型OLP通常無明顯癥狀，偶有粗糙感，臨床表現為線狀或網狀的白色花紋，屬于角化異常病變。糜爛型OLP可分為輕中度糜爛和重度糜爛。單灶或散在小面積多灶糜爛總面積≤1 cm2定義為輕中度糜爛。重度糜爛包含3類情況：①急性發作的大面積或多灶糜爛（糜爛面積> 1 cm2）;②經久不愈的病損;③有口內病損同時伴有廣泛的皮膚損害。糜爛型OLP患者疼痛明顯，嚴重影響患者的生活質量。WHO將OLP劃歸為潛在惡性疾患，文獻表明長期不愈的糜爛型OLP有轉化為口腔鱗狀細胞癌的潛能，癌變率約為0.4% ～ 2%[4-5]。因此，對糜爛型OLP的治療及隨訪至關重要。OLP具有反復發作的特點，要徹底根治這一疾病具有挑戰性。目前治療的主要目的是促進糜爛面的愈合、減輕患者的癥狀、防止癌變。臨床治療輕中度糜爛型OLP藥物很多，都有一定的局限性，局部糖皮質激素（激素）制劑仍是一線用藥。本研究選用長效的曲安奈德溶液，改變其常規的局部封閉給藥方式，局部涂抹患處，同時輔助使用西吡氯銨含片，觀察兩者的協同作用及短期臨床療效，現將結果報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2018年7月至2019年12月在重慶醫科大學附屬口腔醫院黏膜科確診為輕中度糜爛型OLP的患者100例，按照就診先后順序編號，奇數號患者為試驗組，偶數號患者為對照組，各50例。本研究經醫院倫理委員會審核批準[倫理編號2020年倫審（005）號]，入組患者均已簽署知情同意書。

納入標準：①確診為輕中度糜爛型OLP，OLP的診斷按照改良WHO標準（2003）;②年齡18 ～ 70歲，且扁平苔蘚未累及皮膚者;③經唾液含漱培養無口腔念珠菌感染[6]。

排除標準：①患者有未控制的高血壓、糖尿病、心臟病等全身基礎性疾病，腫瘤患者，精神病患者，結核病患者，進行性病毒感染患者，急性病毒性肝炎患者;②1個月內使用抗生素及3個月內使用免疫抑制劑者;③處于備孕期、妊娠期、哺乳期婦女;④過敏體質者;⑤由牙體充填材料如銀汞合金、相關藥物如ACEI、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）引起的苔蘚樣反應損害;⑥口腔白斑、盤狀紅斑狼瘡等相似病變，⑦依從性較差不能遵醫囑用藥及按時復診的患者。

二、方 法

1.治療方法

試驗組：使用曲安奈德溶液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H53021640，規格1 ml∶40 mg）局部涂抹與西吡氯銨含片（黃氏制藥股份有限公司，國藥準字 HC20150051）聯合治療，具體方法如下：①曲安奈德溶液配置及使用方法，用10 ml注射器抽取生理鹽水2 ml加入到1瓶曲安奈德溶液中，混合均勻，4 ～ 8℃保存，告知患者飯后使用，使用后半小時內不能進食和飲水，用前搖勻，用小棉簽蘸少量藥液涂于患處，每日3次，連續使用4周。②西吡氯銨含片，每日3次，每次1片，含于口中使其緩慢溶化，連續使用4周。

對照組：僅使用曲安奈德溶液，配置及使用方法同試驗組。

2.觀察指標

治療前、后拍照記錄患者病損部位及大小，對其疼痛和不適程度進行評估。

2.1患者疼痛變化情況

采用視覺模擬評分法（VAS）評估治療前后患者的疼痛程度。VAS評分 0分為無痛，10分為劇痛，分數值越高代表患者的疼痛越劇烈。

2.2臨床癥狀變化情況

分別在初診和復診時測算病損面積的大小并記錄評分。病損大小測定方法：牙周探針測量OLP病變的大小，以mm為單位，在病損與健康黏膜交界的地方選取最長的距離作為長，然后與其垂直的方向上取最長的距離作為寬。評分標準如下，0分：無病損，正常黏膜;1分：少許白色網紋，無充血、糜爛或萎縮面;2分：白色網紋伴充血、萎縮面小于1 cm2;3分：白色網紋伴充血或萎縮面大于1 cm2;4分：白色網紋伴糜爛面小于1 cm2;5分：白色網紋伴糜爛面大于1 cm2[7]。對于多于1個病灶的患者，將其所有病損部位的得分相加得到總的得分。

3.隨訪及評估時間

每例患者接受3次評估：治療前、治療2周后和治療4周后。

4.安全性分析

治療4周后對患者進行血常規、血糖、肝腎功能、HIV的檢測及口腔唾液真菌培養，通過結果判定其安全性。

三、統計學處理

使用SPSS 21.0進行統計分析，研究數據采用符合方案數據集。正態分布定量資料用表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，重復測量資料比較使用重復測量方差分析;非正態分布定量資料用M（P25，P75）表示，組間比較使用Mann-Whitney U檢驗。定性資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。α= 0.05。

結果

一、2組患者基本信息

試驗組的1例患者在治療2周后失訪，對照組2例患者在治療2周后失訪、1例在治療4周后失訪，共96例完成治療及隨訪觀察。2組患者的性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），具有可比性，見表1。

二、2組患者VAS和臨床癥狀評分的比較

1. 2組患者VAS評分比較

重復測量資料方差分析顯示，處理效應與時間效應的交互作用（F = 1.680，P = 0.382）和處理效應（F = 0.749，P = 0.391）均無統計學意義，時間效應（F = 190.641，P < 0.001）有統計學意義，即治療后2組VAS評分差異無統計學意義，但均呈逐漸降低趨勢，見表2。

2. 2組患者臨床癥狀評分比較

重復測量資料方差分析顯示，處理效應與時間效應的交互作用無統計學意義（F = 1.198，P = 0.296），處理效應（F = 4.758，P = 0.034）和時間效應（F = 268.249，P < 0.001）均有統計學意義，治療后試驗組臨床癥狀評分低于對照組，2組治療后臨床癥狀評分均呈逐漸降低趨勢，見表3。

三、安全性觀察

試驗組、對照組患者治療4周后血常規、血糖、肝腎功能、HIV的檢測均無明顯異常。治療4周后唾液真菌培養顯示，試驗組有3例（6.1%）檢測出念珠菌感染，對照組有11例（23.4%）檢測出念珠菌感染，均為白色念珠菌，對照組的真菌感染率高于試驗組（χ2 = 5.752，P = 0.016）。

四、試驗組患者典型案例治療效果展示

試驗組1例患者治療前后的對比見圖1。

討論

OLP是一種以角化異常為特征的慢性炎癥性皮膚黏膜疾病，臨床患病率高，并有發生惡性轉化的能力[8-9]。目前臨床上用于治療OLP的藥物有維A酸類藥物、激素、環孢素和羥氯喹等。

激素被認為是治療糜爛型OLP的首選用藥，它具有抗炎、免疫抑制、抗毒作用及抗休克作用。但長期口服激素具有明顯的不良反應，導致血壓血糖升高、低血鉀、肥胖等，若患者依從性較差，自行停藥易出現停藥癥狀和“反跳現象”;局部注射激素，病損部位可能出現滯后性皮膚發白、輕度肌肉萎縮等不良反應[10]。曲安奈德溶液是一種長效激素，它具有強大的抗炎作用，可降低毛細血管的通透性，提高滲透壓，減少體液外滲，減輕充血，阻止炎性細胞向炎性部位遷移，發揮抗炎作用;它還有免疫抑制、抗毒素作用等。Pakfetrat等[11]研究表明局部涂抹曲安奈德軟膏治療萎縮型/糜爛型扁平苔蘚有較好的臨床效果，而且局部涂擦的操作方法簡單，起效快，局部藥物濃度高，可減少口服和局部封閉給藥帶來的不良反應。同樣我們的研究顯示采用曲安奈德溶液局部涂抹病損部位也有很好的治療效果。

西吡氯銨是一種季銨鹽化合物，屬于陽離子表面活性劑。它的主要作用是穿透細胞膜，導致細胞內的成分外漏，破壞細菌的新陳代謝，抑制細胞生長，最后導致細胞死亡，從而發揮殺滅細菌的作用[12]。Ardizzoni等[13]關于“不同漱口水對于口腔白色念珠菌、鏈球菌和糞腸球菌的影響”的研究表明：氯己定和西吡氯銨漱口水對破壞白色念珠菌黏附于非生物表面和生物表面的能力、誘導口腔上皮細胞分泌促炎因子、逃避巨噬細胞的細胞內殺傷的能力最強。趙玉萍[14]進行的一項臨床隨機對照試驗顯示試驗組（局部封閉聯合西吡氯銨含片）白色念珠菌培養陰性率明顯低于陽性對照（局部封閉聯合2.5%碳酸氫鈉溶液）和對照組（局部封閉），說明西吡氯銨含片能夠抑制甚至殺死白色念珠菌，而白色念珠菌是糜爛型OLP的病因及危險因素之一，從而具有輔助治療OLP的作用。有文獻報道曲安奈德注射液加入漱口水治療糜爛型OLP的療效及感染真菌的風險，試驗結果表明，在使用曲安奈德漱口水的6個月中，35例口腔糜爛型OLP患者中有4例患者（11.4%）感染真菌，此類文獻提示我們采用曲安奈德進行治療時應該預防白色念珠菌感染的發生[15]。

本研究顯示，治療后2組VAS評分無差異，但是均呈逐漸降低趨勢;試驗組臨床癥狀評分低于對照組，且治療后呈逐漸降低趨勢。統計分析結果表明曲安奈德溶液聯合西吡氯銨含片能夠在短期內明顯減輕患者的臨床癥狀。試驗組在治療4周后檢測出3例（6.1%）白色念珠菌感染，對照組中檢測出11例（23.4%），差異有統計學意義，進一步說明在使用曲安奈德溶液治療糜爛型OLP時，輔助使用西吡氯銨含片能降低真菌感染的機率。西吡氯銨含片內含有薄荷腦，味道清甜，對口腔黏膜無刺激，不著色，安全性較高，患者易于接受。且西吡氯銨具有較廣的抗菌譜，有抗細菌和抗念珠菌的作用，可以更好地輔助曲安奈德溶液發揮作用，但具體的作用機制尚需進一步研究。本研究的不足之處是未對患者進行遠期隨訪，明確復發率。

綜上所述，采用曲安奈德溶液聯合西吡氯銨含片治療輕中度糜爛型OLP短期臨床療效明顯，不良反應少，價格便宜，操作方便，值得進一步推廣應用。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-09-07）

（本文編輯：鄭巧蘭）