血清25羥維生素D水平對(duì)女童中樞性性早熟和單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的影響

周霞

性早熟指兒童提早（女童8歲前，男童9歲前）出現(xiàn)性發(fā)育征象，是兒童內(nèi)分泌科常見(jiàn)病。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)6～8歲兒童性早熟跡象發(fā)生率達(dá)2%～3%，尤以女童乳房提早發(fā)育最為常見(jiàn)。性早熟的發(fā)生與器質(zhì)性病變有關(guān)，兒童成年后多身材矮小，或出現(xiàn)性格壓抑、性行為體現(xiàn)等問(wèn)題，危害健康。依據(jù)發(fā)病機(jī)理不同，性早熟分為中樞性與周?chē)詢煞N，中樞性性早熟（CPP）的發(fā)生由丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）所引起，故也稱GnRH依賴性性早熟[1]。此類(lèi)兒童不僅呈現(xiàn)第二性征，內(nèi)外生殖器也有所發(fā)育，有性功能表現(xiàn)，其中女童多為特發(fā)性CPP，男童多為器質(zhì)性CPP。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育指女童乳房提早發(fā)育增大，但不伴子宮卵巢發(fā)育及其他性征，屬于不完全性性早熟的一種，有別于CPP。不過(guò)，單純?nèi)榉吭绨l(fā)育與CPP臨床表現(xiàn)存在相似性，但治療及預(yù)后有所不同，因此有效鑒別診斷十分必要。25羥維生素D（25-OH-VD）是人體內(nèi)具有生理作用的活性型維生素D（VD），是VD在人體內(nèi)的主要存在形式，近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，其參與調(diào)解生殖功能，血清水平與女性月經(jīng)初潮和乳腺發(fā)育存在相關(guān)性，可能與性早熟有關(guān)[2]。文章現(xiàn)擇取筆者所在醫(yī)院近年收治病例，分析探討25-OH-VD鑒別診斷CPP與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的臨床價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從筆者所在醫(yī)院2018年1月-2019年11月兒科收治CPP患兒中擇取76例女童為試驗(yàn)組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤8歲，乳房不同程度增大，影像學(xué)提示卵巢容積增加、卵泡發(fā)育，或伴性激素水平升高、線性生長(zhǎng)加速、骨齡較實(shí)際年齡≥1歲，診斷符合文獻(xiàn)[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)》（2015）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。另從同期筆者所在醫(yī)院收治單純?nèi)榉吭绨l(fā)育患兒中擇取76例女童對(duì)對(duì)照組。從同期收治的單純?nèi)绶ㄔ绨l(fā)育患兒中擇取相同數(shù)量的女童為對(duì)照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤8歲，乳房不同程度增大，無(wú)其他第二性征，影像學(xué)提示性腺正常，或伴既往含雌激素類(lèi)藥物治療史、含激素類(lèi)食品食用史等，診斷符合文獻(xiàn)[4]原衛(wèi)生部《性早熟診療指南（試行）》（2010年）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)組平均年齡（7.5±1.2）歲，平均體重指數(shù)（BMI）為（16.1±1.8）kg/m2，對(duì)照組平均年齡（7.4±1.4）歲，平均BMI為（15.9±1.7）kg/m2。兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。病例排除近期感染、合并其他內(nèi)分泌疾病、VD缺乏性疾病及臨床資料不全者。本研究獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)知情同意。

1.2 方法

清晨空腹采集兩組女童肘靜脈血樣2 ml，常規(guī)送檢實(shí)驗(yàn)室，提取血清，以全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定25-OH-VD水平，比較觀察兩組指標(biāo)差異，統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性率。本研究以血清25-OHVD＞75 nmol/L 為正常（陰性），25-OH-VD≤75 nmol/L 為缺乏（陽(yáng)性）。其中，血清25-OH-VD在50～75nmol/L范圍內(nèi)為低缺乏，在0～49 nmol/L范圍內(nèi)為高缺乏。

依據(jù)血清25-OH-VD檢測(cè)結(jié)果將試驗(yàn)組與對(duì)照組女童分別分為正常、低缺乏、高缺乏三個(gè)亞組，比較觀察三組性激素指標(biāo)及身體與卵巢子宮的發(fā)育情況，包括乳房發(fā)育年齡、骨齡與年齡差、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）、LH峰值（PLH）、FSH峰值（PFSH）、子宮容積、卵巢體積、最大卵泡。

防治適期掌握在發(fā)生高峰期前，且田間若蟲(chóng)占總蟲(chóng)量80%以上。無(wú)公害茶園用高效、低毒、低殘留的2.5%高效氯氟氰菊酯微乳劑 1 500 克/公頃、25%噻蟲(chóng)嗪水分散粒劑50克/公頃進(jìn)行防治；有機(jī)茶園則選用生物藥劑0.3%苦參堿水劑4.5～9.0克/公頃[4]、30%茶皂素水劑30%茶皂素水劑60毫升/公頃[5]。采用低容量蓬面噴霧施藥。

試驗(yàn)組血清25-OH-VD陽(yáng)性率高于對(duì)照組，血清25-OH-VD平均水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1和表2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

在擬建港口航道及附近海域進(jìn)行底質(zhì)取樣及分析。工程海域的底質(zhì)泥沙特征如下：（1）河口內(nèi)底質(zhì)泥沙粒徑較粗，以砂質(zhì)為主，砂質(zhì)（包括礫石）含量均超過(guò)90%。河道中間樣品粒徑遠(yuǎn)大于兩側(cè)淺灘，河道中央樣品中值粒徑在0.2-1mm之間，河道兩側(cè)樣品中值粒徑為0.1-0.3mm之間。

Esophagogastroduodenoscopy demonstrated mucosal lesions of gastric antrum and diffuse multi erosions and ulcers at posterior duodenal bulb(Figure 1).Colonoscopy showed terminal ileum ulcer(Figure 2).

2 結(jié)果

2.1 兩組血清25-OH-VD比較

在精神分析治療模式中，治療師與患者并非處于平等地位，患者只是整個(gè)治療過(guò)程中的服從者，而治療師作為指導(dǎo)者，可掌控整個(gè)治療過(guò)程，患者一直處于被動(dòng)地位。在行為主義治療模式中，治療師和患者則扮演科學(xué)家與受實(shí)驗(yàn)者的角色，其在關(guān)系地位上也具有不平等性。而在人本主義治療模式中，治療師與患者的關(guān)系有了改變，其具有平等性，兩者均作為治療過(guò)程的參與者，無(wú)地位上下之分。后現(xiàn)代心理治療模式將一切都認(rèn)為是社會(huì)的構(gòu)建，治療師與患者之間存在合作關(guān)系，兩者具有互動(dòng)性。治療師只作為治療的參與者，其不具有判斷的權(quán)利，這種治療模式將患者原本的被動(dòng)性變?yōu)榱酥鲃?dòng)性，提高了患者的地位。

表1 兩組血清25-OH-VD陽(yáng)性率比較

表2 兩組血清25-OH-VD水平比較 nmol/L

2.2 試驗(yàn)組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標(biāo)比較

兩個(gè)亞組各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

2.3 對(duì)照組亞組臨床指標(biāo)比較

25-OH-VD低缺乏亞組與高缺乏亞組PLH、PFSH均顯著高于25-OH-VD正常亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

受多種因素影響，我國(guó)兒童性早熟發(fā)病率近年呈明顯上升趨勢(shì)，加強(qiáng)本病防治對(duì)保證兒童健康成長(zhǎng)發(fā)育具有重要意義。女童性早熟臨床以CPP常見(jiàn)，且多為特發(fā)性，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)占比超過(guò)90%，發(fā)病機(jī)制尚不明確[5]。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育也是女童性早熟常見(jiàn)情況，其發(fā)生與女童盲目進(jìn)補(bǔ)、服用激素或大量攝入含雌激素食物、經(jīng)常接觸性有關(guān)傳媒等因素有關(guān)，其與CPP最明顯的區(qū)別在于丘腦-垂體-性腺軸未完全啟動(dòng)，屬于部分中樞性性早熟（PICPP）范疇[6]。不過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在一定因素作用下，單純?nèi)榉吭缙诎l(fā)育可以向CPP轉(zhuǎn)化，且轉(zhuǎn)化過(guò)程無(wú)臨床征兆，特別是對(duì)于乳房反復(fù)發(fā)育或發(fā)育后持續(xù)不退的女童，需引起重視，早期治療及干預(yù)[7]。

25-OH-VD是經(jīng)腸道吸收的無(wú)生理作用的VD在肝臟內(nèi)發(fā)生C-25羥基化作用所形成的具有活性的VD，其血清25-OHVD水平與諸多VD缺乏相關(guān)疾病及臨床癥狀存在相關(guān)性，如兒童佝僂病、骨軟化癥、心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤、抑郁癥等[8]。現(xiàn)代分子生物學(xué)對(duì)25-OH-VD的生物結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用進(jìn)行了大量研究證實(shí)，其與雌激素均屬于類(lèi)固醇激素，可能參與女性生殖系統(tǒng)的發(fā)育及成熟[9]，其與女童性早熟是否存在相關(guān)性也因此受到臨床關(guān)注。國(guó)外有研究指出，25-OH-VD與女童月經(jīng)初潮年齡有關(guān)，血清水平低的女童，月經(jīng)初潮更早，居住于高緯度的女童月經(jīng)初潮早，即可能與當(dāng)?shù)厝照諘r(shí)間短，血VD合成不足有關(guān)[10]。另有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血25-OH-VD水平減低，乳腺上皮細(xì)胞增殖增加、凋亡減少，腺泡生長(zhǎng)加快，進(jìn)而誘發(fā)乳房提前發(fā)[11]。

表3 試驗(yàn)組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標(biāo)比較 （±s）

表3 試驗(yàn)組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標(biāo)比較 （±s）

組別 乳房發(fā)育年齡（歲） 骨齡/年齡差（歲） LH（U/L） E2（pmol/L） FSH（U/L）正常亞組（n=11） 7.6±1.1 1.5±0.3 2.2±0.9 46.4±18.3 2.1±0.6低缺乏亞組（n=29） 7.6±0.9 1.7±0.5 2.0±1.4 49.2±17.6 2.5±0.4高缺乏亞組（n=36） 7.4±1.3 1.7±0.4 1.6±0.8 51.5±20.4 2.5±0.8 F值 0.562 0.874 1.023 0.844 0.478 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表3 （續(xù)）

表4 對(duì)照組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標(biāo)比較 （±s）

表4 對(duì)照組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標(biāo)比較 （±s）

組別 乳房發(fā)育年齡（歲） 骨齡/年齡差（歲） LH（U/L） E2（pmol/L） FSH（U/L）正常亞組（n=58） 7.4±1.5 0.3±0.1 2.3±0.8 45.9±17.2 2.1±0.5低缺乏亞組（n=18） 7.5±1.2 0.4±0.2 2.2±1.0 46.1±15.4 2.1±0.4 t值 0.285 0.456 0.523 0.741 0.125 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 （續(xù)）

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組女童血清25-OH-VD無(wú)論是陽(yáng)性率還是平均水平均存在明顯差異，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致[12]，提示25-OH-VD可能與CPP有關(guān)。關(guān)于其作用機(jī)制，有研究認(rèn)為可能是通過(guò)影響胰島素樣生長(zhǎng)因子作用于丘腦-垂體-性腺軸，進(jìn)而干擾了性發(fā)育的進(jìn)程，但具體有待進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于兩組不同血清25-OH-VD水平亞組的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析，對(duì)照組無(wú)明顯差異，而試驗(yàn)組兩個(gè)血清25-OH-VD缺乏的亞組PLH、PFSH均高于25-OH-VD正常亞組，進(jìn)一步提示25-OH-VD可能是通過(guò)影響性腺軸導(dǎo)致了CPP的發(fā)生，但25-OH-VD減低的程度對(duì)CPP的發(fā)生影響不大，不過(guò)隨著病程的進(jìn)展，可能加重性激素指標(biāo)改變，考慮可以將25-OH-VD作為監(jiān)測(cè)和防控CPP的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

綜上，CPP女童血清25-OH-VD水平整體偏低，與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育女童有較明顯差異，可以為鑒別診斷提供一定參考依據(jù)。另外，CPP不同血清25-OH-VD水平女童性激素指標(biāo)PLH、PFSH存在差異，提示CCP的發(fā)生和進(jìn)展可能與女童血清25-OH-VD水平降低有關(guān)，但與降低程度關(guān)系不大，但目前尚不明確兩者間內(nèi)在聯(lián)系機(jī)制，有待深入研究。臨床方面，兒童要注重合理補(bǔ)充VD，并定期監(jiān)測(cè)25-OH-VD，以早期有效防治性早熟。