孕母合并HCA應用產前糖皮質激素與早產兒預后相關性分析

蔡志勇,劉進娣,卞洪亮,蔡金蘭,朱相干,賈麗婭

(揚州大學醫學院附屬鹽城市婦幼保健院 1.新生兒科；2.婦產科，江蘇 鹽城 224000)

2017年“糖皮質激素產前應用”指南建議孕周為24+0～33+6周有早產風險的孕婦在產前7天內給予1個療程的產前糖皮質激素(antenatal corticosteroid，ACS)治療[1]。產前應用ACS可降低早產兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的發生率和死亡率，減少機械通氣時間[1-3]。有研究表明，ACS在給藥后2～7天達到最佳效果[1，4]。盡管ACS對單胎早產兒的有益作用已被廣泛證實，但在某些特殊情況下，如母親為絨毛膜羊膜炎，ACS對新生兒結局的益處仍存在爭議。Been等[5]報道了包含7項研究的Meta分析，結果表明ACS可降低合并組織學絨毛膜羊膜炎(histological chorioamnionitis，HCA)孕母子代新生兒不良結局的發生率。但是，這些研究中絨毛膜羊膜炎或子宮內感染均為臨床診斷，未經病理組織學檢查證實。日本的一項研究表明，與未合并HCA的孕母相比，合并HCA的孕母應用ACS對子代新生兒結局的益處更高[6]。但該研究未考慮ACS應用時間和劑量上的差異。

本研究探討適于胎齡(appropriate for gestational age，AGA)的單胎早產兒孕母合并HCA時，應用ACS與新生兒結局之間的相關性；同時還比較了應用ACS的最佳療程、次優療程與不應用ACS各組新生兒結局。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2014年1月至2018年12月在揚州大學附屬鹽城市婦幼保健院分娩的孕母及其早產兒的臨床資料共268例，采用回顧性病例對照分析法，并經本院倫理委員會批準，所有研究對象知情同意。納入標準[7]：①單胎；②早產胎齡為24+0～33+6周；③AGA，即出生體重位于同胎齡兒平均體重第10至90百分位之間；④孕母胎盤已行病理檢查；⑤早產兒入住新生兒重癥監護病房。排除標準：①胎兒過大或過小，即出生體重低于同胎齡兒平均體重第10百分位或大于同胎齡兒平均體重第90百分位；②多胎；③嚴重先天性畸形，包括先天性心臟病、膈疝等；④孕母未完成1個標準療程或多次應用ACS；⑤臨床資料缺失。

1.2研究方法

1.2.1分組

孕母分娩后胎盤、胎膜均及時送病理檢查。標本經4%甲醛固定后，石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅染色。按照胎盤、胎膜白細胞浸潤數量≥5個/高倍鏡視野(high power field of view，HP)診斷HCA[8]，將孕母合并HCA者分為HCA+組，無HCA者分為HCA-組。

將應用ACS者定為ACS組。根據ACS的應用情況，又分為最佳ACS組(optimal ACS，OACS組，產前≥24小時、<7天應用，且完成1個標準療程，即地塞米松5mg/kg，肌內注射，12小時1次，共4次)、次優ACS組(suboptimal ACS，SACS組，產前<24小時、≥7天應用)[1]、未應用ACS者為未用ACS組(no ACS，NACS組)。

1.2.2觀察指標

①孕母指標：合并妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、胎膜早破、羊水過少、不可避免早產、胎兒窘迫及剖宮產的比例。②早產兒指標：RDS，肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)的應用，動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)的治療率，敗血癥、NEC(≥2b)、IVH(≥3級)、低血壓(生后7天內)、腦室周圍白質軟化癥(periventricular leukomalacia，PVL)、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)及重度BPD、視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的住院時間及死亡率；出生時胎齡、出生體重、男嬰比例、血氣酸堿度(pH)及生后1min、5min Apgar評分。以上疾病的診斷均參考《實用新生兒學》(第5版)[9]。

1.3統計學方法

2結果

2.1各組孕母的一般情況

在納入的268例孕母及其早產兒中，孕母合并HCA(HCA+組)117例(43.7%)，233例(86.9%)產前接受了ACS治療；在HCA+組和HCA-組的孕母中，應用ACS組與未用ACS組的比例，以及OACS組、SACS組、NACS組的比例差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

2.2孕母合并HCA產前用ACS與子代AGA早產兒一般情況及新生兒結局

ACS組包含OACS組和SACS組，與未應用ACS的NACS組的孕母因素和子代早產兒因素一般情況比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。單因素分析顯示，ACS組早產兒中重度BPD及生后7天內低血壓發生率均低于NACS組(均P<0.05)，見表3。多因素分析中，經校正胎齡、性別及剖宮產等混雜因素后，亦可發現ACS組早產兒中重度BPD及生后7天內低血壓發生率均低于NACS組，但其子代早產兒PDA治療率較高，差異有統計學意義(均P<0.001)，見表4。

OACS、SACS和NACS三組的孕母剖宮產比例差異有統計學意義(P=0.002)，見表2。經校正胎齡、性別及剖宮產等混雜因素后，多因素分析顯示OACS組的重度BPD及生后7天內低血壓的發生率均低于NACS組(均P<0.05)，見表3。但OACS組的PDA治療率及敗血癥的發生率均較NACS組高，差異均有統計學意義(均P<0.001)，SACS組的生后7天內低血壓發生率低于NACS組(P<0.001)，但ACS組及SACS組敗血癥的發生率與NACS組比較均無顯著性差異(均P>0.05)，見表4。

表1 孕母應用ACS比例的比較結果[n(%)]

表2 孕母合并HCA產前用ACS的子代AGA早產兒一般情況比較結果

表3 孕母合并HCA產前用ACS的新生兒結局比較結果

表4 孕母合并HCA的ACS各組與NACS組新生兒結局Logistic多因素回歸分析

2.3孕母未合并HCA應用ACS與子代AGA早產兒一般情況及新生兒結局

ACS組包含OACS組和SACS組，與NACS組的孕母因素和子代早產兒因素一般情況比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表5。單因素分析顯示，ACS組的PDA治療率低于NACS組，差異有統計學意義(P<0.001)，見表6。多因素分析中，經校正胎齡、性別及剖宮產等混雜因素后，亦可得出ACS組的PDA治療率低于NACS組，見表7。

表5 孕母未合并HCA產前用ACS的子代AGA早產兒一般情況比較結果

表6 孕母未合并HCA產前用ACS的新生兒結局比較結果

表7 孕母未合并HCA的ACS各組與NACS組新生兒結局Logistic多因素回歸分析

續表7

3討論

3.1應用ACS可降低孕母合并HCA子代早產兒早期肺動脈高壓和重度BPD的風險

產前應用糖皮質激素可促進胎兒成熟，其應用劑量及時間早已引起產科、兒科醫務人員的重視[10-11]。目前，在早產兒臨產前1周內給予ACS已是一種常規做法；但ACS對孕母合并HCA的新生兒結局的影響仍存在爭議。廣東省26家三級甲等醫院新生兒科超低出生體重兒(extremely low birth weight infant，ELBWI)ACS應用率為53.0%，但新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、BPD及需治療的PDA等并發癥的發生率卻呈現逐年增高的趨勢，考慮與研究對象為ELBWI，同時與其存活率逐年升高(BPD的診斷發生在生后28天之后)及出生胎齡和體重逐年降低有關[12]。國外有研究發現，孕母合并HCA與子代嚴重不良新生兒結局和遠期神經系統發育障礙有關[13-14]。因此，在關于ACS對新生兒結局影響的研究中，不能排除孕母HCA的影響。Lee等[15]認為孕母HCA與子代早產兒IVH和早期膿毒癥發生有關，ACS的應用可降低孕母合并HCA子代早產兒BPD的發生率和機械通氣時間；但該研究中包含了所有的早產兒，未考慮諸如小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)和多胎妊娠等混雜因素。本文研究表明，當孕母合并HCA時，ACS的應用，特別是在最佳療程中應用時，子代單胎AGA新生兒不良結局發生率降低，包括重度BPD和低血壓的發生率。有研究表明，ACS的應用可以降低早產兒生后最初幾天的血壓支持干預，特別是對極早產嬰兒[16-17]。本研究發現，ACS對早產兒生后7天內低血壓的有益作用，減少了血壓支持干預，可降低生后早期肺動脈高壓的發生。Berenz等[18]認為早期肺動脈高壓與極低出生體重兒死亡率增加和晚期BPD的發生有關。余彥亮等[19]也發現，肺動脈高壓是影響BPD預后的最為重要的因素。因此，ACS的應用可以降低孕母合并HCA子代早產兒早期肺動脈高壓和重度BPD的風險。

3.2孕母合并HCA時ACS的應用與子代早產兒PDA治療的相關性

關于孕母合并HCA是否增加子代早產兒發生如PDA等血流動力學顯著性改變仍存在爭議[20-21]。本研究中，與未應用ACS組相比，最佳療程應用ACS組其子代早產兒PDA治療率升高；而未合并HCA時，ACS的應用可降低子代早產兒PDA的治療率。Verma等[22]認為，ACS可通過影響前列腺素E2與導管組織的相互作用(降低其對前列腺素E2的敏感性)降低PDA的發生率。Koc等[23]研究表明，宮內炎癥(如HCA)增加了環氧化酶1的活性，合并HCA組ACS的應用使子代PDA增加，可能是HCA對PDA的影響大于ACS對PDA的影響，又或者ACS和HCA對PDA可能存在另一種相互作用。因此還需要更大型的隊列進一步的研究以闡明HCA、ACS和PDA之間的關系。

3.3 ACS的應用增加了子代早產兒敗血癥的發生率

對于疑似宮內感染的孕婦，如絨毛膜羊膜炎和真菌感染，ACS的應用仍存在許多爭論。眾所周知，HCA能刺激腎上腺，導致皮質醇增加，從而加速肺成熟[24]；ACS也會增加皮質醇。因此擔心過高的皮質醇會對新生兒結局產生有害影響。與以往的其他研究[6,25]不同，本研究發現孕母合并HCA的早產兒應用最佳療程的ACS與早產兒敗血癥的風險增加有關。考慮雖然ACS具有抗炎作用，可以減輕HCA孕母的宮內炎癥，但ACS也具有免疫抑制作用。因此，在孕母和子代早產兒中都有較高的敗血癥風險。

3.4本研究的優勢與局限

本研究的主要優勢：第一，對所有早產兒的胎盤進行了常規病理組織學檢查，因此與以往關于母體宮內炎癥/感染的其他報道相比，HCA的定義是明確和證實的。第二，本研究只包括AGA單胎早產兒，因為在宮內發育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)或SGA和多胎妊娠分娩的新生兒中，ACS的有益作用仍然存在爭議[1]。以色列的一項研究表明，ACS的應用降低了SGA嬰兒的死亡率和并發癥的發生率，但其效果不如AGA嬰兒[26]。第三，根據先前的報道將ACS的應用分為最優和次優療程，即ACS在初始劑量應用后2～7天達最大益處[1]。當根據ACS的應用時間來評估其效果時發現，對早產兒常見并發癥的有益作用在最優ACS組更為明顯，但同時最佳ACS組子代早產兒敗血癥的發生率也增加了，因此，對孕母合并HCA且應用ACS的早產兒進行敗血癥相關監測是必要的。

當然，本研究也有一定的局限性：首先，這是一個僅有少量研究對象的回顧性分析；其次，本研究中未分析每組早產兒諸如神經發育等遠期預后。HCA對子代腦發育的影響及ACS和HCA對神經系統遠期發育結果的聯合作用是利大于弊，還是弊大于利，仍存在廣泛爭論[27-28]。所以，為了闡明ACS對神經系統的遠期效應，還應采用各種工具評估神經系統隨訪數據進行綜合分析。

綜上所述，當孕母合并HCA時，ACS的應用可降低單胎AGA早產兒重度BPD的發生率，但同時也可增加子代早產兒敗血癥的發生率。