新生兒雷諾現象的臨床分析

康 華，趙 璞，張 勤，王文華

(陜西省人民醫院新生兒科，陜西 西安 710068)

雷諾現象是一種血管痙攣性疾病，多由寒冷或情緒波動以及其他因素影響引起肢端細小動脈痙攣，繼以皮膚蒼白、青紫而后潮紅，伴以疼痛和感覺異常，并因溫暖而恢復正常的血管功能障礙性疾病[1]。在普通成年人群的發病率高達3%～21%[2]。有關新生兒雷諾現象的研究較少，其發病率未見明確報道。臨床工作中新生兒雷諾現象偶有發生，一旦出現血栓并發癥，可導致肢體殘疾等嚴重后遺癥，而早期發現及治療是避免其發生后遺癥的關鍵。本文對11例雷諾現象患兒資料進行了回顧性分析，現總結如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

本研究為回顧性病例總結。回顧性分析2016年1月至2018年12月在陜西省人民醫院新生兒重癥監護病房住院的診斷為雷諾現象的11例病例資料。納入的患兒均符合雷諾現象，入院后不同時間出現四肢膚蒼白、青紫而后潮紅，部分出現腫脹。

1.2研究方法

1.2.1資料收集

①一般情況：性別、胎齡、入院體重、入院時間、起病小時齡、原發病診斷、癥狀好轉時間、住院時間、臨床表現及體征等；②圍產期因素：母孕期并發癥、分娩方式、窒息史等。

1.2.2臨床表現及實驗室檢查

患兒雷諾現象出現時間、表現；實驗室檢查項目：血常規、生化全項、出凝血功能、降鈣素原、C反應蛋白(CRP)、血氣分析、血管B超檢查等。

1.2.3病情的監測和治療及預后

監測患兒病情緩解及癥狀消失時間，監測血常規、感染指標、凝血指標的變化；給予患兒局部外用藥物、靜脈擴張血管，必要時行抗凝、抗感染等治療；隨訪預后情況。

2結果

2.1一般資料

在納入的11新生兒中，男8例，女3例，男女比例為2.7∶1；足月兒2例(18.2%)，早產兒9例(81.8%)；胎齡為28+2～40+2周，平均胎齡為32+3周；出生體重為990～4 200g，平均1 943.6g；雙胎3例(為試管嬰兒)，早破水4例，羊水3度污染2例，臍帶繞頸4例；母親有妊娠期合并癥(妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、甲減)4例，二胎分娩7例，剖宮產7例；產前母親高危因素及分娩時有羊水、臍帶、胎盤異常的患兒共計10例(90.9%)；生后有復蘇史3例，使用呼吸機輔助通氣4例，深靜脈置管4例，患兒均有動脈穿刺病史；呼吸困難4例；凝血功能不同程度異常6例(54.5%)；臨床敗血癥4例(36.4%)：其中白細胞計數和降鈣素原及C反應蛋白(CRP)明顯升高4例，血培養陽性1例。雷諾現象發病時間為生后14min至144h，平均46.0h；治療持續時長1～16d，平均治療時長為5.9d；治療好轉時間12～72h，平均治療好轉時間為25.8h；1例未治愈，出現末端壞死，余均治愈。

2.2臨床表現

雷諾現象患兒于發病初期表現為單側、少數為雙側手或足第2～4指(趾)或肢體末端(1例)局部發花、發紺、蒼白；隨著病情的進展出現發花、發紺與蒼白交替出現，并伴有局部水腫；嚴重病例可出現局部干性壞疽。查體時僅1例出現局部動脈搏動減弱，余動脈搏動均正常；局部肢體溫度均正常。經及時積極處理，水腫最先消失，之后蒼白次數減少，隨后發紺消失，最終發花消失，疾病治愈。本資料中，臨床表現為敗血癥4例、呼吸困難4例、脈壓差大于30mmHg 4例、毛細血管充盈時間延長3例、皮膚伴有瘀斑3例。

2.3輔助檢查情況

2.3.1實驗室檢查

患兒白細胞計數及降鈣素原、CRP明顯升高4例，血培養陽性1例，為溶血葡萄球菌；凝血功能異常6例，見表1。

2.3.2血管超聲檢查

經血管超聲檢查發現，輕度血栓1例，患側血流速度較對側增快4例。

2.3.3其它檢查

對2例雙胎患兒進行了基因檢測，結果提示先天性角化不良/Revesz綜合征(視網膜病變-貧血-中樞神經系統異常綜合征)相關基因TINF存在一處雜合突變。

表1 11例雷諾現象患兒血生化指標檢查結果

2.4治療

雷諾現象患兒一旦出現癥狀立即給予肝素鈉乳膏及多磺酸粘多糖乳膏交替外涂并按摩局部。本資料中，5例予以酚妥拉明熱敷，每日3次；有腫脹時予以硫酸鎂熱敷10min，每日3次。同時針對當時患肢具體情況給予對應體位，蒼白時予以降低患肢，見圖1、圖2；水腫發紺時抬高患肢，見圖3；發紺與蒼白交替時交換降低或抬高患肢。對于高度懷疑輕度血栓患兒、凝血(D-二聚體異常)者予以伊諾肝素，首劑200IU/kg，12h后第二劑100IU/kg；之后60～80IU/kg，每6～8h給予1次或根據凝血情況每12h給予1次皮下注射；共有7例患兒予以依諾肝素治療(63.6%)。最早發病的2例雙胎患兒(1號和2號)曾予以尿激酶4 000～4 400IU/kg，泵入10～15min，之后以4 000～4 400IU·kg-1·h-1維持泵入，用7d；余患兒未應用。有9例患兒予以多巴胺改善血管循環治療，2～3μg·kg-1·min-1；7例患兒予以罌粟堿1.5mg/kg，每6h給予1次，靜滴30min；在4例未使用罌粟堿的患兒中，2例深靜脈置管拔除后癥狀好轉，1例系生后30min內發病，有面罩正壓通氣復蘇史，生后循環欠佳，經多巴胺及依諾肝素治療后癥狀迅速緩解，1例系高膽紅素血癥換血患兒，在換血過程中出現肢端蒼白情況，停止換血及應用血管擴張劑、局部按摩后好轉。對癥狀較重的6例患兒給予血漿治療：每日10mL/kg，用2～3d。感染指標高時予以抗生素治療；如存在PICC或臍靜脈置管予以拔除。所有患兒接受的治療方案及診療效果見表2。

圖1 手指指端蒼白(掌面)

圖2 手指指端蒼白(背面)

圖3 手指指端發紺并腕部蒼白

表2 11例雷諾現象患兒接受治療的方案

2.5轉歸及預后

在11例患兒中，僅1例出現肢端干性壞疽，最終壞疽部分自然脫落，見圖4。該患兒與其雙胎妹妹基因檢測均提示存在先天性角化不良/Revesz綜合征相關基因TINF存在一處雜合突變，目前尚缺乏該綜合征與雷諾現象相關的證據，但有報道硬皮病與雷諾現象有關[3]，其妹妹發病輕、治療早，未出現并發癥，預后好。其余患兒均治愈，未留有肢體運動異常等后遺癥。

圖4 手指指端干性壞疽

3討論

3.1雷諾現象的流行病學特點及可能的發病機制

雷諾現象是莫里斯·雷諾(Maurice Raynaud)于1862年首次描述的[4]。雷諾現象經典的初始描述涉及手指三個階段的顏色變化，以漂白(白色)為主導，還有紫紺(藍色)，反應充血(紅色)；但并不是每位患者都經歷了顏色變化的三個階段，而且大多數患者存在非相色變化，僅表現為單純的藍色，也就是人們通常認為的手足發紺[3]。該病多在成人中被報道，在某些人群中的流行率高達20%；在青少年中流行率為15%，女性占優勢；發病年齡中位數為12歲[5]，嬰兒期發病較少。在一項對123名兒童的研究中顯示，發病的雷諾現象患兒只有8例(6.5%)小于2歲[6]。根據是否有相關疾病狀態將雷諾現象分為原發性和繼發性，兩者不易區分，陰性的抗核抗體(ANA)滴度和陰性的毛細管鏡檢查結果是區分原發性和繼發性雷諾現象最可靠的方法[7]。原發性雷諾現象是在沒有相關疾病的情況下發生的；而繼發性雷諾現象是在明確的疾病狀態下診斷的，如系統性紅斑狼瘡(SLE)、結節性多動脈炎(PAN)、硬皮病等。原發性雷諾現象通常是一種良性疾病，但繼發性雷諾現象可能導致嚴重的合并癥，包括肢端壞疽，并可能危及生命[1]。有研究顯示，在原發性雷諾現象患者中，～13%的患者最終會診斷為繼發性雷諾現象[6]。雷諾現象發病原因多與寒冷、壓力，以及情緒、感染、內皮或其他組織的損傷等相關，部分原因不明。

在為數不多的嬰幼兒雷諾現象報道中顯示，其主要臨床表現為手足發紺、蒼白、伴有疼痛，嚴重時表現為表皮壞死[8]。雷諾現象并發癥主要包括水皰、潰瘍，嚴重時指(趾)端壞死。有研究顯示，兒童中原發性雷諾現象以偏頭痛為主要臨床表現[9]。原發性雷諾現象并發癥發生率僅占10%，繼發性雷諾現象并發癥發生率較高，繼發性與原發性并發癥發病率比例為18%∶7%[10]。

一般認為雷諾現象的發病機制主要為肌性小動脈和指(趾)小動脈劇烈痙攣，引起組織缺血和代謝產物堆積，繼而血管舒張，組織充血。血管內皮細胞、血管平滑肌、血管周圍的自主和感覺神經等都參與了血管舒縮的調節。有研究認為，交感神經系統的過度活動及血管擴張劑和血管收縮劑物質的失衡可能是雷諾現象最有可能的病因[11]。在繼發性雷諾現象發病中，內皮損傷更為常見。有研究發現雷諾現象患者血清中內皮細胞分泌的縮血管物質濃度升高，提示內皮依賴性血管調節因素在雷諾現象的發病中占重要地位[12]。激活或者損傷的內皮細胞能夠加重血管痙攣，促進血管平滑肌細胞的增殖與收縮，加劇再灌注損傷，使血液中促凝血物質增多，纖溶物質減少，促進血管內血栓形成，釋放趨化因子及細胞間黏附因子，引起局部炎癥反應。有個案顯示，存在雜合性677C→T突變的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因突變，但是否有意義尚不能明確[3]。另有研究顯示，患兒存在類似于傳染性單核細胞增多癥、巨細胞病毒、細小病毒B19和人類免疫缺陷病毒感染導致的血管炎及風濕因子增高、免疫因子增高等[13-14]。另外，手術時快速輸注未完全復溫的庫存血會導致雷諾現象[15]，提示感染、刺激及基因等也可能成為雷諾現象的發病原因。早期輕度的雷諾現象可以通過非藥理學方法進行控制，例如避免暴露于寒冷和情緒壓力中；對于中度至重度雷諾現象病例，血管擴張療法(鈣通道阻斷劑)、前列環素輸注、抗血小板藥物和抗血栓治療已被使用，但治療效果程度不同[16]。

3.2本研究的發現及啟示

本資料11例患兒中男性占比較高，與成人及兒童不同。新生兒均在新生兒重癥監護病房住院，未表現出寒冷、情緒及壓力的影響。11例患兒以早產兒為主，占比81.8%，90.9%產前或產時存在母親健康狀況異常(妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、甲減)、早破水、復蘇史等高危因素，所有患兒均存在患側肢體穿刺抽血或置管病史，部分患兒合并感染(36.4%細菌感染特異性指標降鈣素原增高)、出現凝血異常(54.5%)。這與文獻中感染及損傷可誘發雷諾現象，且血管損傷后可出現血栓形成情況相符。11例患兒均系動脈穿刺后出現癥狀，相關實驗室檢查中，除4例出現感染指標增高表現及6例出現凝血異常、2例雙胎先天性角化不良/Revesz綜合征相關基因TINF存在一處雜合突變外，均未發現其它異常。血管超聲檢查中僅發現1例輕度血栓，發現4例患側血流速度較對側增快。且在住院期間及出院后3個月時的隨訪中未再出現相似情況，故考慮其為血管內皮損傷后繼發性雷諾現象；以血管病變為主，部分伴有微血栓形成。

分析其可能的發病原因：由于穿刺操作導致血管內皮損傷，加重血管痙攣，而血管側枝循環不良導致供血不足，血管平滑肌細胞收縮；同時血液中凝血異常，促進血管內血栓形成；炎癥因子導致局部炎癥反應；多因素作用下引起發病。本研究中有1例在快速換血過程中出現前臂及手部蒼白情況，停止換血并擴管、按摩局部后好轉，考慮血管痙攣；該情況與有關文獻[15]報道相似。

本研究中顯示，患兒發病時間為生后14min至144h，平均46.0h；所有患兒均外用藥物；使用抗凝、溶栓治療7例(63.6%)。治療好轉時間：12～72h，平均25.8h，1例未治愈出現末端壞死，余均治愈。總治療時間：1～16d，平均5.9d，與有關文獻的48～72h好轉、3～30d治愈[3，6，8]相似。分析藥理作用的原理可能為：罌粟堿具有松弛血管平滑肌、降低外周血管阻力、減輕肢端動脈痙攣癥及動脈栓塞性疼痛等作用。依諾肝素發揮纖溶作用，并能保護血管內皮，增強抗栓作用。多磺酸粘多糖軟膏通過作用于血液凝固和纖維蛋白溶解系統，具有抗血栓形成作用；其抑制各種參與分解代謝的酶及影響前列腺素和補體系統，具有抗炎作用。肝素鈉具有抗凝及抗血小板聚集作用，能改善皮膚血液循環。血漿可能在補充凝血因子消耗、減輕體內免疫反應發面發揮作用，對于嚴重病例可減輕病情、縮短治療時間。這些治療措施與有關文獻[16]使用保守措施療效欠佳，加用硝酸甘油貼片、低分子肝素和阿司匹林或依諾肝素、己酮可可堿等的治療方法是一致的。避免出現肢端壞死嚴重并發癥的關鍵是認識該疾病，通過早期發現、及時治療，予以擴張血管、抗凝治療及局部藥物，減輕凝血物質在局部聚集，促進血管通道再通、減輕局部炎癥反應，從而避免局部血栓形成。

3.3小結

新生兒中出現雷諾現象情況并不常見，且多為早產兒，在診治過程中由于其自身血容量較少、醫源性失血偏多、基因檢測費用較高等因素，導致觀察病例缺乏免疫學及血管因子、基因檢測等檢查結果，不利于疾病發病機制及病理生理的研究。但患兒均存在動脈穿刺情況，故建議進行血管穿刺前對血管側枝循環進行檢測(如艾倫實驗)，對循環不佳者避免局部穿刺操作，可預防雷諾現象的發生，減少嚴重后遺癥的出現。由于缺乏大樣本量的支持，雷諾現象發病是否與性別、感染有關尚有待進一步臨床觀察。