艾普拉唑與雷貝拉唑治療內鏡黏膜下剝離術后人工潰瘍愈合的效果對比*

崔海沫, 姜葵△, 王磊, 徐昕

1天津醫科大學總醫院消化內科(天津 300042)； 2承德醫學院附屬醫院消化內科(河北承德 067000)； 3天津市公安醫院中醫科(天津 300042)

內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)已經為早期胃癌患者提供了更多的治療選擇，針對早期消化道腫瘤可以達到一次性完全切除。隨著技術的進步，符合內鏡切除標準的胃腫瘤患者的治療效果已達到與手術切除相當的水平[1]。ESD具有整塊切除腫瘤組織的優點，并且比傳統手術更加微創，對早期腫瘤可以實現治愈性切除并保留胃體[2]。由于ESD為了獲得清晰的切除邊緣，這種手術不可避免地留下大而深的潰瘍，這可能導致嚴重的并發癥。在手術過程中ESD即可引起潰瘍性出血，且術后也易發生延遲性潰瘍出血[3]。質子泵抑制劑(proton-pump inhibitors，PPIs)是目前抗消化道潰瘍最廣泛使用的藥物，其不僅適用于消化性潰瘍患者，也應用于ESD術后人工胃潰瘍患者[4]。雖然多種PPI在治療ESD引起的胃潰瘍具有不同效果，但目前尚未確定ESD術后人工胃潰瘍的最佳治療方案，包括其用藥途徑、用藥間隔以及治療的持續時間均具有爭議[5]。研究表明，艾普拉唑較其他可用的PPI具有延長的血漿半衰期。同時CYP2C19基因多態性可影響PPI的治療效果，而艾普拉唑可以避免CYP2C19基因多態性對藥物效果的影響[6]。研究顯示，與埃索美拉唑相比，艾普拉唑可以在24 h內更好地控制胃部的pH值，且不影響血漿的胃泌素濃度[7]。 而雷貝拉唑是第2代PPI，具有比第1代PPI更強的抑酸效果[8]。雷貝拉唑受CYP2C19多態性的影響也較小，因此，雷貝拉唑也是控制ESD術后人工胃潰瘍的治療方案之一[9]。但對于艾普拉唑和雷貝拉唑在ESD術后人工胃潰瘍具體的應用效果比較仍缺乏評價。因此，本研究旨在對比艾普拉唑與雷貝拉唑治療ESD術后人工潰瘍的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2019年2月于我院行ESD的患者共140例，納入標準：(1)符合ESD的手術指征[10]: 非浸潤性腫瘤，不論病灶大小;或病灶直徑≤2 cm、無合并存在潰瘍的分化型黏膜內癌；(2)18歲或以上; (3)病理診斷確診為胃腺瘤或符合ESD條件的癌癥; (4)同意參與簽署知情同意書。排除標準：(1)已知對艾普拉唑任何成分的超敏反應；(2)實驗室檢查指標異常，包括血清總膽紅素或肌酐超過正常上限值1.5倍；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和尿素氮(BUN)超過正常上限值2倍;(4)除胃癌外5年內合并其他惡性腫瘤病史;(5)Zollinger-Ellison綜合征史、Barrett食管、原發性食管動力異常、食管狹窄、胰腺炎、嚴重的心血管或肺部疾病的患者;(6)合并影響胃酸分泌手術史的患者;(7)研究期間不能停用以下藥物的患者：抗膽堿能藥，運動促進劑，前列腺素類似物，硫糖鋁，阿司匹林，類固醇和非甾體類抗炎藥;(8)不受控制的器官衰竭(肝功能不全或腎功能不全);(9)孕婦和(或)哺乳期婦女。140例患者根據治療時間的順序編號，采用隨機數字表法分艾普拉唑組和雷貝拉唑組，每組70例，各組用藥方案采用標記編號的不透光信封進行處理，由本院臨床藥物中心根據編號分配藥物。

1.2 方法

1.2.1 ESD操作方法 所有患者使用連續輸注異丙酚鎮靜劑進行麻醉，按照標準的ESD技術進行操作，具體包括對距病灶邊緣約3～5 mm處進行電凝標記標記，多點黏膜下注射抬高病灶并使其與肌層分離。沿標記點外側緣切開部分黏膜后，再深入切開黏膜下層進行切開全部黏膜后。切開后將黏膜與固有肌層完全剝離，并完整切除病灶。黏膜剝離后進行預防止血處理。將切除的標本立即固定在含有10%甲醛溶液的聚苯乙烯板上，送去病理診斷。

1.2.2 術后處理 所有患者術后常規補液，在ESD術后的2 d內靜脈注射泮托拉唑(國藥準字H20073977)40 mg/d。若患者無出血等并發癥，逐漸從低溫流質、半流質恢復飲食。術后第3天，兩組患者開始口服艾普拉唑或雷貝拉唑，其中艾普拉唑組患者給予艾普拉唑腸溶片(麗珠醫藥，國藥準字H20070256)20 mg/d口服片劑，共服用8周；雷貝拉唑組患者1次/d給予雷貝拉唑腸溶膠囊(雨田青，珠海潤都，國藥準字H20050228)20 mg/d，共服用8周。

1.3 評價指標

1.3.1 患者的一般資料 包括年齡、性別、體質指數、吸煙和嗜酒史，記錄術后病理結果，包括手術標本面積和病理診斷，所有患者入組前均進行13C-尿素呼氣試驗檢測幽門螺桿菌(Hp)感染情況。

1.3.2 效果評價 入組患者在ESD術后4周和8周均進行隨訪內鏡檢查，主要評價指標：ESD術后4周和8周的潰瘍面積。 使用內窺鏡測量裝置直接測量垂直于潰瘍的最大直徑和最大橫徑，通過將這兩個值相乘來計算潰瘍面積。次要評價指標包括：(1)潰瘍階段的變化：根據術后4周和8周內鏡檢查評估潰瘍的階段，包括活動期、愈合期和瘢痕形成期。(2)潰瘍愈合的質量：在8周時通過NBI染色內窺鏡照片來評估潰瘍愈合的質量，包括扁平(高質量的潰瘍愈合)或結節(低質量的潰瘍愈合)愈合的比例。(3)消化道癥狀評估：采用胃腸道癥狀評定量表(gastrointestinal symptom rating scale，GSRS)在術前、術后4周和8周分別評價兩組患者的消化道癥狀，GSRS量表由16個參數組成，每個參數的得分總和在1～7分之間，總分為0～112分，得分越高表明癥狀越嚴重。(4)記錄所有患者ESD術后延遲出血的比例，延遲出血的定義為從ESD術后第2～56天出現急性出血的活動性潰瘍，其滿足以下標準之一：需要內窺鏡止血的嘔血，黑便或便血;收縮壓≤90 mmHg或脈率≥110次/min;血清血紅蛋白水平下降>2 g/dL或血細胞比容下降>6%，或血紅蛋白水平<10 g/dL;在進行ESD后，在內鏡檢查中明確觀察到活動性出血，血栓或暴露血管。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件，計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗，計數資料采用百分比表示，比較采用2檢驗或Fisher精確檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較 納入研究的兩組患者年齡、性別比例、體質指數、嗜酒和吸煙的比例對比差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組既往合并消化性潰瘍和幽門螺桿菌感染患者的比例對比差異無統計學意義(P>0.05)，術后病理比例和病灶部位分布比例對比差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

2.2 兩組患者手術相關指標對比 兩組患者的平均腫瘤最大徑、手術時間和切除標本面積對比差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組腫瘤累及黏膜下層的比例對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者ESD手術的相關指標對比

2.3 兩組患者潰瘍愈合情況對比 兩組患者的初始潰瘍面積對比差異無統計學意義(P>0.05)，而術后4周和8周艾普拉唑組的潰瘍面積均顯著小于雷貝拉唑組，差異有統計學意義(P<0.05)。術后4周和8周艾普拉唑組處于瘢痕形成期潰瘍階段的比例與雷貝拉唑組對比差異無統計學意義(P>0.05)，但術后8周艾普拉唑組扁平愈合的比例顯著高于雷貝拉唑組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組消化道癥狀和延遲出血比較 兩組患者術前的GSRS評分對比差異無統計學意義(P>0.05)，術后4周和8周艾普拉唑組的GSRS評分顯著低于雷貝拉唑組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組發生延遲出血的比例對比差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者的潰瘍愈合情況比較

表4 兩組消化道癥狀和延遲出血比較

3 討論

基于內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)進一步發展形成的ESD目前已經應用于臨床早期胃癌和癌前病變的重要治療方法。雖然在術中采用多種止血的方法可有效預防ESD術中的出血，但ESD術后發生延遲性出血的概率仍在2%～10%之間[11]。因此，如何對ESD術后進行干預，有效地促進ESD術后潰瘍愈合和減少延遲性出血的發生是目前臨床的難題。既往有不少研究[12]評估了PPI和H2受體阻斷劑在ESD術后的應用方案，但目前對于ESD術后人工潰瘍的治療仍未有統一的干預方法。艾普拉唑是新型的PPIs，艾普拉唑能抑制胃酸分泌，且艾普拉唑主要由CYP3A4代謝，而雷貝拉唑主要經歷非酶促代謝，對CYP2C19多態性的依賴性較低[13]。 目前對于艾普拉唑和雷貝拉唑在ESD術后對人工潰瘍的應用效果仍值得進一步探討。在本研究中，初步明確了ESD術后采用艾普拉唑對人工潰瘍的促愈合作用優于雷貝拉唑，表明了ESD術后對于人工潰瘍的治療采用艾普拉唑能取得更優的臨床效果。

既往的研究表明，艾普拉唑能不可逆地抑制H+/K+-ATP酶，從而顯著抑制胃壁H+/K+-ATP酶的分泌作用，從而減少胃酸的分泌[14]。且艾普拉唑對胃酸的抑制效果顯著，呈劑量依賴性，其ED50僅為3.6 mg/kg，效果顯著優于傳統的奧美拉唑[15]。在本研究結果中，兩組患者術后的初始潰瘍面積對比差異無統計學意義(P>0.05)，但在術后4和8周艾普拉唑組患者的其潰瘍面積均小于雷貝拉唑組，表明了艾普拉唑能更好地促進人工潰瘍的愈合。體外研究表明雷貝拉唑鈉可被CYP450的同工酶(CYP2C19和CYP3A4)代謝，雷貝拉唑的半衰期為1.38 h[16]。而艾普拉唑不受CYP2C19基因多態性的影響，因此在不同患者之間的應用效果更加穩定，其半衰期時間達到了3.97 h，使其藥物的作用更加持久[17]。既往研究[18]表明，針對Hp陽性十二指腸球部潰瘍患者中，采用艾普拉唑的三聯療法其臨床效果顯著優于以雷貝拉唑為基礎的三聯療法，表明了其能顯著促進Hp感染潰瘍的愈合。同時，與蘭索拉唑效果對比中，艾普拉唑其對患者臨床癥狀的改善更顯著[19]，表明了艾普拉唑其抑酸效果更優，也進一步控制了潰瘍的臨床癥狀。

ESD誘導的胃潰瘍的愈合機制與消化性潰瘍的愈合機制不同。與消化性潰瘍相反，其中適當的肌肉層被炎癥損傷并被瘢痕組織取代，醫源性潰瘍通常具有正常的收縮性，具有完整的肌肉層。由于致病機制是完全機械的，因此愈合過程主要通過肌肉收縮來促進，其具有對潰瘍中心的強牽引力，具有很少的再生黏膜和微循環恢復以及肉芽組織形成[20]。由于圍手術期PPI注射，胃通常處于低酸性條件下，并且正常的黏膜保護機制在接受胃ESD手術的患者中是完整的。因此，ESD引起的人工胃潰瘍大部分可在8周內愈合，但延遲愈合仍然是胃ESD的常見并發癥。本研究結果進一步明確了采用艾普拉唑的患者達到扁平愈合的比例更高，表明艾普拉唑具有相對較強的酸抑制作用，持續使用能促進了更多的血管生成，從而促進皮生長因子的上調，通過增加前列腺素濃度和黏膜血流來維持胃黏膜完整性。因此ESD術后患者采用艾普拉唑其潰瘍愈合質量更好。

兩組患者的GSRS評分結果顯示了采用艾普拉唑的患者其胃腸道癥狀能更好地緩解，表明了艾普拉唑在針對ESD術后人工潰瘍導致的胃腸道癥狀能具有更優的控制效果。既往有研究[21]顯示，采用艾普拉唑對胃食管反流病的控制效果優于奧美拉唑，但其與雷貝拉唑效果的比較仍值得探討。而本研究結果也確認了ESD術后采用艾普拉唑其對患者的胃腸道癥狀具有更優的緩解作用。

綜上所述，對于ESD術后人工潰瘍的患者，采用艾普拉唑其對潰瘍愈合的效果以及胃腸道癥狀的控制優于雷貝拉唑，值得臨床推廣應用。