初步構建凍結肩中醫臨床研究核心結局指標集的思考*

白楊，陳波，秦懿囡，，杜元灝

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津300073；2.天津中醫藥大學，天津300193；3.慶陽市中醫醫院，甘肅慶陽745000

凍結肩是指以肩關節疼痛和肩關節活動受限為主要臨床表現的疾病，是針灸科、疼痛科及骨傷科等常見疾病。Duplay［1］提出“肩關節周圍炎”（periarthrite scapulahumerale）這個名稱。其相關定義具有不確切性，這是由于該名稱含有多個不同的肩關節復合體多關節、多部位的病證。Codman于1934年首先提出了frozen shoulder［2］，即“凍結肩”這一概念，而“引起盂肱關節僵硬的粘連性關節囊炎”這一定義則是在此以后由美國的肩肘外科醫師學會所確定［3］。這種疾病的高發人群主要集中在中老年人（40～60歲），在正常人群中的發病率是比較低的，有2%～5%，糖尿病患者中發病率高達20%［4］。雖然此病為自限性疾病，但一部分人肩關節疼痛和活動受限仍持續數年甚至伴隨終身［5］。有研究對41例凍結肩患者進行5～10年的隨訪，發現僅有39%的患者痊愈，大多數患者長期存在疼痛和活動受限，嚴重影響人們的正常生活［6］。治療凍結肩的主要目標是改善疼痛和肩關節活動度。

目前，國外治療凍結肩的方法主要為藥物、局部類固醇注射、物理治療、水針以及手術治療［5］。我國是唯一的中西醫并行的國家，一項全國性的調查顯示，在診療過程中，有71.2%的患者接受的是中西醫結合治療［7］。另有資料顯示，在我國的整個醫療系統中，中醫占40%左右［8］。大量的臨床研究與實踐也表明，在凍結肩治療方面，中西醫綜合療法要比單純的西醫療法和中醫療法更加有效［9-11］。因此，以中醫為主的綜合治療是我國凍結肩患者最常選擇的治療方式。

1 凍結肩臨床研究存在問題

近年來，有關凍結肩的臨床研究呈逐年增多的趨勢，筆者以“凍結肩”“肩周炎”“臨床研究”為主題詞檢索中國知網近10年相關文獻，最終檢索出2 586篇文獻，且近10年呈逐年上升的趨勢。其中干預措施以中醫療法為主的1 547篇，占所有文獻的59.8%，但文獻研究的質量普遍偏低。同時，筆者檢索了Cochrane數據庫有關凍結肩的系統評價及臨床試驗，共檢索到380篇，總結發現諸多問題。第一，國內中醫臨床研究的設計規范性有待提高，開展臨床研究前能夠通過臨床試驗中心注冊的臨床試驗較少。第二，國內外凍結肩臨床研究的結局指標報告不完整，國內研究大多沒有提及哪些指標為主要和次要結局指標，結局指標的療效判定標準也不夠統一，中醫臨床研究中缺乏對生活質量評定和安全性指標的報告，且臨床研究隨訪時間短，缺少終點結局指標。第三，結局指標的測量工具和測量時間點差異性較大。凍結肩的療效評價主要針對的是肩關節的疼痛和功能，而疼痛程度是骨骼肌肉系統疾病的療效評價之一，但是疼痛程度指標的測量工具大概有20種［12］，對于肩關節功能評定的工具種類也非常之多，常用的有痛和功能障礙指數（shoulder pain and disability index，SPADI）、constantmurley得分（constant-murley score，CMS）、日常生活能力（activities of daily living，ADL）等［13］，且不同的臨床研究中，治療療程和指標測量的時間點不同，采用的疼痛和功能評定的評價工具不統一，導致很多文獻不能納入系統評價當中，無法為凍結肩的治療提供高質量的臨床證據。第四，缺少對中醫證候的報告和療效指標評價體系，中醫臨床研究應遵循中醫辨證論治的思維，在目前有關凍結肩的中醫臨床研究中缺乏對中醫證候指標的測量和報告，尚未形成中醫療效評價體系。

2 凍結肩相關核心結局指標集的研究現狀

核心結局指標集（core outcome sets，COS）是特定健康領域的臨床研究中應當予以報告指標中的最小集合。這些最小集合主要包括準確的測量時間、合理的測試方法和結局指標、最終的臨床結局等，并且這些指標應該是業界所公認的［14］。COMET（core outcomemeasures in effectiveness trials）的主要工作就是將核心指標集標準化、規范化，并且這種標準化和規范化應該是國際范圍內所認可的。除此之外，它也是一個致力于研究制定核心結局指標集方法學的國際性組織。截止2019年12月31日，已經在COMET中心注冊的核心結局指標集有1 331個。這些指標集中不僅包括已發表的，還有正在研究中的指標集。除此之外，還包含相關的研究方法、評價以及綜述等。雖然現有核心結局指標集較多，但都為發達國家所完成的，發展中國家參與性較低［15］。國內相關研究者在2013年才將這一指標集概念引入，并與我國的中醫相結合［16］。

筆者檢索了COMET數據庫中所有有關肩關節相關疾病的研究，共有6篇，其中1篇為研究方案［17］，4篇為結局指標的系統評價［18-21］，1篇為核心結局指標集［22］，單純針對凍結肩的核心指標集的研究僅有1篇［17］，且為系統評價，尚無已經完成的凍結肩的核心結局指標集的研究，具體內容見表1。

由表1可以看出，6篇已發表的文獻均由國外醫療團隊完成，包括原發性肩周炎的核心結局指標集的系統評價1篇，如Rodgers等［18］對于原發性凍結肩的臨床試驗結局指標進行系統評價，將結局指標歸納為疼痛、關節活動度、生理功能、生活質量、不良反應、患者滿意度等，并對相應結局指標的測量工具進行總結，包括評價疼痛的量表，肩關節功能評價量表（SPADI、英國SDQ/Croft評分、ADL評分），生活質量評價量表（SF-36），不良反應（PET），患者滿意度量表。此外，Matthew等［19］進行的物理療法治療肩關節疼痛的核心指標集的系統評價，最終將肩關節疼痛的核心指標集歸納為7大類，包括:疼痛、關節活動度、生理功能、生活質量、不良反應、肌力以及其他，并對測量工具進行總結，包括疼痛測量量表或NRS量表，ROM測量工具測角儀或卷尺、肩關節功能測量CMS或SPADI量表、生活質量評價量表、SF-36量表，不良事件記錄表格或患者分級Likert量表，肌力測力計等。2016年Matthew等［19］在結局指標系統評價的基礎上進行了兩輪德爾菲法調查，最終調查結果將41大類結局指標總結歸納為4大類，包括疼痛、生理功能，健康評價系統、生活質量評價，附加了睡眠功能和心理功能。

表1 肩關節疾病臨床研究的核心結局指標與測量工具

3 凍結肩相關核心結局指標集存在問題

總結以上檢索結果發現，凍結肩相關核心結局指標集的研究存在以下問題:第一，凍結肩的中醫臨床研究核心指標集尚未建立，中醫藥領域的臨床研究亟需構建適合的中醫臨床核心指標集［23］。第二，僅1篇文獻是基于西醫的凍結肩臨床研究的有關核心指標的系統評價，而且并未實現構建凍結肩的核心結局指標集的目標。第三，基于肩關節疼痛相關疾病的核心結局指標的研究均由國外團隊所完成，納入的臨床研究的疾病范圍較大，對干預措施和治療病種的篩選較為寬泛，且從共識會議的參與者構成來看，其共識結果很難代表中國研究者的觀點。第四，尚未對核心結局指標的測量工具進行系統評價，不能區分其測量的優劣性。

根據以上問題，我們認為:第一，核心指標集在研究及報告指南在中醫藥領域發揮著極其重要的作用，而中醫作為我國醫療體系中的重要組成部分，具有獨特的治療思路和療效優勢。因此，建立凍結肩相關中醫核心指標集體系，將更多中醫領域專家參與到凍結肩核心指標集研究中，使得核心指標集能推廣應用到更多領域［15］。第二，由于不同結局指標的選擇會導致異質性，所以凍結肩核心指標集的構建是十分必要的，其可以明顯降低同類臨床研究中由于上述原因而無法納入系統評價的情況，進而更大程度地提高凍結肩臨床研究的價值，可一定程度上避免臨床研究的無效性［24］。而在臨床研究的結果向臨床實踐轉化方面，構建凍結肩核心指標集也發揮著重要的作用。這是由于凍結肩核心指標集有利于將多方利益最大化［15］。由于結局指標集中的結局指標是固定的，因此，使用核心指標集的臨床研究，若沒有報告或沒有完整報告相關的結局指標，則提示可能存在結局指標選擇性偏倚［25］。鑒于此，納入我國的臨床研究文獻，加注我國利益相關群體，研究凍結肩中醫核心結局指標集的方法學，構建符合核心指標集報告規范和研究標準的凍結肩相關的中醫臨床研究的核心結局指標集意義重大。

4 初步構建凍結肩臨床研究核心結局指標集的思路

我國開始從事核心指標集的研究與構建工作較晚［26-29］，尚處于探索和起步階段，截止2020年1月，通過檢索在COMET注冊的中醫藥核心指標集的研究共15篇，分別為心臟病2篇、中風3篇、癌癥3篇、疼痛類疾病3篇（包括腰痛、痛風、頭痛）、其他疾病4篇（包括認知功能障礙、血管炎、高脂血癥、乙型病毒性肝炎等）。基于以上檢索結果我們發現，目前無凍結肩中醫藥結局指標集的研究。因此，我們結合國內外核心指標集的構建經驗和方法［15，26，30］，擬初步構建適用于中國特色的凍結肩臨床研究核心結局指標集。首先，構建凍結肩臨床研究核心結局指標集，具體方法為:全面檢索近兩年國內外發表的凍結肩相關臨床試驗，對患者以及專家進行訪談并進行系統評價，從而在結局指標、結局指標測量工具及結局指標測量時間方面構建一個清單；其次，還要進行2～3輪的德爾菲調查，獲得不同利益相關群體（報告中醫非藥物療法研究者和臨床工作者）對凍結肩結局指標關鍵性的評價；最后，通過共識會議的方式確定是否將其納入核心結局指標集的指標，若能夠納入，再為每個結局指標選擇最佳的測量工具和測量時間［24，26］。此方案已經在COMET數據庫成功注冊，預計2021年完成本部分工作。同時構建凍結肩中醫核心證候指標集。全面檢索近20年凍結肩中醫臨床研究相關的臨床試驗，通過系統評價獲得凍結肩的中醫證候名稱，形成凍結肩中醫證候名稱數據庫，通過2～3輪的德爾菲調查，繼而明確不同的專家對凍結肩普遍的證候名稱，除此之外，還能獲得專家們對每類證候的核心癥狀/體征的觀點；而凍結肩中醫核心證候指標集的證候名稱及每個證候相對應的核心癥狀/體征則是通過共識會議進行納入［26，31-32］。最終形成凍結肩的中醫證候核心指標集。

5 結語

凍結肩核心結局指標集和中醫核心證候指標集的初步構建為凍結肩的臨床研究結局指標和測量工具的選擇提供循證學依據，同時降低了臨床研究結局指標報告的選擇偏倚性，進而提高凍結肩臨床研究的水平。除此之外，對構建中醫臨床研究的核心指標集的方法學方面的流程進行了初步探索，但凍結肩的核心指標集研究還存在一些問題。《美國物理治療協會骨科分會和美國骨科和運動物理治療雜志》制定凍結肩臨床實踐指南將粘連性肩關節囊炎（即凍結肩）分為4個階段:疼痛期、漸凍期、冰凍期、解凍期［33］，在凍結肩不同時期應采用不同的結局指標及指標測量工具。因此，未來對凍結肩核心指標集的構建應不斷地細化，納入不同時期的凍結肩臨床研究，針對每個時期構建相對應的結局指標集及指標測量工具。此外，凍結肩的測量工具種類較多，下一步應考慮對凍結肩結局指標測量工具的系統評價，參考COSMIN清單定義測量學性能優秀的標準，檢驗結局指標測量工具的信度和效度，不斷優化指標測量工具，為凍結肩的臨床研究結局指標的選擇提供更加精準的方案。