大腸癌患者糖代謝水平及中醫證型分析*

張瀅，李慧杰，李秀榮

1.山東中醫藥大學，山東濟南250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東濟南250355

大腸癌包括直腸癌和結腸癌，是胃腸道中最常見的惡性腫瘤之一。近年來，我國結直腸癌的發病率和病死率均呈上升趨勢［1］。其發病率和病死率居惡性腫瘤的第4位［2］，故防治形勢十分嚴峻。結直腸癌是在各種致癌因子長期協同作用下發生的基因突變與功能調控異常導致結直腸組織細胞異常增生所形成的新生物。近年來，越來越多的證據支持代謝是腫瘤發生發展過程中的關鍵問題。基于此，筆者運用回顧性研究方法，對120例大腸癌患者的血糖水平和中醫證型進行分析，探討大腸癌能量代謝水平與中醫證型的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料120例研究對象均為2016年10月至2019年11月山東中醫藥大學附屬醫院腫瘤內科收治的大腸癌患者。

1.2 診斷標準大腸癌西醫診斷標準參考《腫瘤內科診療策略》、美國國立綜合癌癥網絡公布的大腸癌臨床實踐指南2011年（中國版）中對于大腸癌的診斷標準及TNM分期和FIGO分期。因大腸癌的中醫辨證分型尚無統一標準，相關證型診斷標準參照普通高等教育“十二五”國家級規劃教材《中醫內科學》，并結合山東中醫藥大學附屬醫院腫瘤科診療規范等相關資料，主要分為:①濕熱內蘊證；②瘀毒內阻證；③脾腎雙虧證；④肝腎陰虛證；⑤其他。

1.3 病例納入標準①經組織或細胞病理學確診的大腸癌患者；②非糖尿病患者；③未合并可明顯影響血糖的疾病；④近1個月未使用激素等可能影響血糖的藥物。

1.4 排除病例標準①不符合上述納入標準者；②資料不完整者；③合并嚴重疾病或嚴重感染者。

1.5 研究方法運用回顧性研究方法，按納入與排除標準在病歷系統中查詢收集大腸癌患者的一般資料，所有患者均于住院第1天空腹抽取靜脈血2 mL，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖水平，比較大腸癌患者的血糖與中醫證型情況。

1.6 統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 120例大腸癌患者一般資料分析具體情況見表1。

2.2 120例大腸癌患者復發轉移情況與血糖水平分析120例大腸癌患者中，復發轉移患者有49例，未復發轉移患者71例，所有患者的空腹血糖水平為（5.64±0.82）mmol·L-1，分析發現，復發轉移患者的空腹血糖水平明顯高于未復發轉移患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 120例大腸癌患者一般資料分析例

表2 120例大腸癌患者復發轉移情況與血糖水平分析（±s）

表2 120例大腸癌患者復發轉移情況與血糖水平分析（±s）

復發轉移情況n血糖（c/mmol·L-1）P值49 5.96±0.82 0.013未復發轉移復發轉移71 5.42±0.81

2.3 49例復發轉移患者臨床特征與血糖水平分析

49例復發轉移患者中男性復發轉移患者的空腹血糖水平明顯高于女性患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。空腹血糖指標在其他因素方面，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 復發轉移患者的血糖水平與中醫證型比較

各中醫證型按復發轉移比例由高到低分別是:瘀毒內阻證、濕熱內蘊證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證、其他。各個證型中復發轉移患者的空腹血糖水平明顯高于未復發轉移的患者。經t檢驗，只有瘀毒內阻證的復發轉移患者與未復發轉移患者的血糖比較，差異有統計學意義（P＝0.003）。其他證型比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

2.5 不同中醫證型患者血糖水平比較所有證型中，瘀毒內阻證患者血糖水平最高，濕熱內蘊證次之。各證型比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表3 49例復發轉移患者臨床特征與血糖水平分析（±s）

表3 49例復發轉移患者臨床特征與血糖水平分析（±s）

注：與女性患者比較，*P＝0.047

因素n 復發轉移例（%）血糖（c/mmol·L-1）未復發轉移例（%）血糖（c/mmol·L-1）性別男71 32（45.07）6.31±0.86*39（54.93）5.47±0.44女49 17（34.69）5.88±0.73 32（65.31）5.32±0.40年齡＜60歲48 13（27.08）5.82±0.77 35（72.92）5.52±0.35≥60歲72 36（50.00）5.86±0.68 36（50.00）5.49±0.46發病部位直腸58 24（41.38）5.83±0.78 24（58.62）5.39±0.62結腸62 25（40.32）5.82±0.72 25（59.68）5.49±0.58病理類型腺癌93 29（31.18）5.95±0.59 64（68.82）5.46±0.55黏液癌27 20（74.07）6.11±0.55 7（25.93）5.51±0.51 TNM分期Ⅰ期8 0（0）0（0）8（100.00）5.62±0.52Ⅱ期62 12（19.35）5.89±0.76 50（80.65）5.66±0.54Ⅲ期27 16（59.26）6.18±0.64 11（40.74）5.70±0.49Ⅳ期23 21（91.30）5.79±0.72 2（8.70）5.83±0.59

表4 不同中醫證型患者復發轉移情況與血糖水平分析（±s）

表4 不同中醫證型患者復發轉移情況與血糖水平分析（±s）

注：與本證型未復發轉移患者比較，*P＝0.003

中醫證型n 復發轉移例（%）血糖（c/mmol·L-1）未復發轉移例（%）血糖（c/mmol·L-1）濕熱內蘊證68 32（47.06）5.81±0.68 36（52.94）5.42±0.71瘀毒內阻證21 11（47.60）6.21±0.87*10（52.40）5.44±0.67脾腎雙虧證16 4（25.00）5.70±0.44 12（75.00）4.97±0.76肝腎陰虛證10 2（20.00）5.72±0.31 8（80.00）5.24±0.90其他5 0（0）0（0）5（100.00）5.48±0.76

表5 不同中醫證型患者血糖水平比較（±s）

表5 不同中醫證型患者血糖水平比較（±s）

中醫證型n血糖（c/mmol·L-1）濕熱內蘊證68 5.66±0.74瘀毒內阻證21 5.78±0.62脾腎雙虧證16 5.58±0.69肝腎陰虛證10 5.40±0.74其他5 5.43±0.72

3 討論

惡性腫瘤患者容易引起血糖的異常變化，造成全身代謝紊亂，糖代謝異常與多種惡性腫瘤相關。腫瘤細胞的快速生長需要充足的能量及營養物質的供應，故癌癥代謝紊亂綜合征表現為極度消瘦、厭食、免疫功能低下、虛弱等一系列惡液質癥狀。因此，能量代謝的異常與腫瘤發生進展的關系也被稱為腫瘤的十大特征之一。血糖的異常代謝是腫瘤能量代謝最突出的表現［4］。糖的氧化分解主要通過磷酸戊糖、糖的有氧氧化和糖的無氧氧化3種途徑進行，細胞進行能量代謝的主要途徑是氧化磷酸化和糖酵解。只有在缺氧情況下正常的細胞才會使用糖酵解這種十分低效的產能方式。然而腫瘤細胞在氧氣充足的條件下也主要依靠糖酵解消耗大量葡萄糖來提供自身所需的大量能量，這種異常的代謝方式被稱為“瓦博格（Warburg）效應”［5］。Warburg［6］認為，這種異常的代謝現象與腫瘤細胞線粒體功能受損有著密不可分的關系。線粒體功能受損使葡萄糖無法轉變為CO2，這是腫瘤細胞進展轉移所必需的條件。血管為腫瘤細胞提供營養物質，腫瘤細胞繁殖迅速，雖然尚未有證據證實這一假設，但目前已有大量文獻證明“Warburg效應”廣泛存在包括大腸癌在內的各種實體惡性腫瘤中［7］。這種現象具體表現為高糖吸收、有氧糖酵解與高乳酸的生成。20世紀60年代，有學者提出了“自噬（Autophagy）”的概念［8］。細胞通過自噬溶酶體降解清除自噬小體來維持體內動態平衡［9］。當細胞異體吞噬功能發生缺陷時，機體清除或轉化受損傷細胞功能降低，是導致腫瘤發生的重要原因［10］。綜上可知，代謝方式的改變不僅為腫瘤細胞提供不斷增殖的養料，還為腫瘤細胞提供持續增殖的信號［11］。“瓦博格效應”和細胞自噬為腫瘤細胞提供了一個絕佳的微環境［12-13］。惡性腫瘤細胞掠奪正常組織細胞的養料為自身無限分裂提供能量，同時也為自身腫瘤細胞的增殖浸潤提供一個有利的酸性微環境。有氧酵解環境下生成的大量乳酸也為腫瘤細胞逃避“免疫追殺”提供一定的優勢，很大程度上也促進了腫瘤細胞的浸潤與轉移。酸性微環境在使一些免疫細胞抗癌失效的同時也對正常的組織細胞造成一定的損害［14-15］。同時，在酸性微環境中，腫瘤相關成纖維細胞產生的高代謝產物可維持腫瘤自身增殖需求。癌基因亦可誘導腫瘤相關成纖維細胞發生自噬，腫瘤細胞分泌的活性氧也能破壞線粒體中相關的代謝酶，抑制發生在線粒體中的三羧酸循環，增加腫瘤相關成纖維細胞的有氧糖酵解［16］。自噬細胞與“瓦博格效應”產生高代謝產物乳酸和酮體等又反過來為腫瘤細胞線粒體生物合成及氧化磷酸化提供必需物質，造成腫瘤細胞無限增殖的惡性循環，這一過程也被稱為“反向瓦博格效應”［17-19］。相關研究顯示，在腫瘤細胞增殖發展過程中，自噬能夠激活腫瘤細胞糖酵解途徑，促進細胞異常糖代謝，最終導致其增殖并向腫瘤轉化［20］。

基于此，利用藥物調控腫瘤細胞的糖代謝從而達到治療腫瘤的目的已成為世界醫學領域的研究熱點。細胞自噬與腫瘤能量代謝之間的關系也成為癌癥轉化研究的焦點［21］。研究證實，二甲雙胍可以抑制糖酵解中的各種酶類活性從而干擾腫瘤糖代謝重新編程來有效地防治腫瘤的復發與轉移，抑制腫瘤細胞的增殖并清除腫瘤干細胞［22-23］。

中醫古籍文獻中并沒有大腸癌的病名，但有類似現代大腸癌臨床表現的記載。《血證論》云:“臟毒者，肛門腫硬，疼痛流水。”《外科大成》曰:“鎖肛痔，肛門內外如竹節鎖緊，形如海蛇，里急后重，糞便細而帶扁，時流臭水。”《外科正宗·臟毒論》云:“其患痛連小腹，肛門墜重，二便乖違，或瀉或秘，肛門內蝕，串爛經絡，污水流通打孔。”基本確定大腸癌屬于“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇。目前，大腸癌的病因尚未明確，不外乎從外因、內因分析總結。《靈樞·水脹》謂:“腸覃何如？寒氣客于腸外，與衛氣相搏，氣不得營，因有所系，瘕而內著，惡氣乃氣，息肉乃生。其始生也，大如雞卵。”《靈樞·五變》曰:“人之善病腸中積聚者則腸胃惡，惡則邪氣留之，積聚乃傷，腸胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，蓄積留止，大聚乃起。”指出感受外邪、飲食不節、情志不暢、起居不慎是外因。《景岳全書》提道:“凡脾胃不足及虛弱失調之人，多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行則邪滯得以居之。”《外科正宗·臟毒論》指出:“有生平性情爆急，綜食膏粱或兼補術，蘊毒結于臟腑，炎熱流注肛門，結而為腫。”從上述文獻中可知素體虛弱、脾腎不足是內因。大腸癌是一種全身屬虛、局部屬實，關乎肝、脾、腎三臟的疾病。

中醫將微環境簡單概括為臟腑功能失調與氣血陰陽之間的不平衡。腫瘤的形成是機體正氣不足，邪氣外襲，正邪交爭致邪氣入里的結果。大腸癌發病多為毒邪侵襲損傷腸絡，痰瘀毒邪凝聚腸道所致。與中醫“毒邪”的病理發展過程相類似。故多數學者將腫瘤的總病機歸于現代中醫學“癌毒”的范疇，“毒邪”貫穿惡性腫瘤發生發展的整個過程。辨證論治是中醫學的核心思想，但就大腸癌的辨證分型并無統一標準，且臨床多為復合證型。周仲瑛主編的“十二五”《中醫內科學》教材將大腸癌分為濕熱蘊毒證、瘀毒內阻證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證4種類型［24］。山東中醫藥大學附屬醫院腫瘤內科經多年實踐認為，臨床大腸癌患者脾濕熱內蘊證亦更多見，故結合《中醫內科學》及《腫瘤中醫指南》［25］，同時參考本科實際情況，將本次120例大腸癌患者分為瘀毒內阻證、濕熱內蘊證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證、其他等5種證型，方便歸納總結。結果顯示，上述5種證型患者比例由高到低依次是濕熱內蘊證、瘀毒內阻證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證、其他。由于患者正氣虛損，外感六淫，內外之邪交互為患，引起氣、血、瘀、毒阻滯大腸，大腸傳導失司，從而引起瘀血阻絡，積聚于內，發為大腸癌。同時，久病失治，正邪交爭，正氣不足致癌毒等邪氣乘虛而入，瘀阻內停，久則生積，故瘀則生成癥瘕積聚。在大腸癌發生發展的整個過程中，機體正虛為本，氣、血、痰、熱、瘀、毒相互交織作用為標，且隨著前期的治療及疾病的發生發展，氣、血、瘀、毒等各要素的改變導致腫瘤的能量代謝也發生了相應的改變，最終導致了腫瘤的進展轉移。

本研究統計分析了120例大腸癌患者的糖代謝水平與中醫證型及復發轉移之間的關系，結果顯示，復發患者的糖代謝水平明顯高于未復發患者的糖代謝水平，且差異具有統計學意義（P＜0.05）。從中醫證型方面考慮，各證型按復發轉移由高到低依次是瘀毒內阻證、濕熱內蘊證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證、其他；各證型患者的血糖水平中，瘀毒內阻證最高，濕熱內蘊證次之，其他證型水平均低于這兩者。

綜上，基于對120例大腸癌患者證型分布、糖代謝情況、復發轉移情況的分析，本研究結果提示，大腸癌患者血糖水平與疾病進展的關系較為密切，而年齡、發病部位、腫瘤分期對血清中血糖水平影響不大，這可能與樣本量較少有關，后期可在加大樣本量基礎上繼續調查研究。總之，血清中血糖水平檢測有利于大腸癌的診斷與治療，大腸癌細胞糖代謝異常會促進腫瘤細胞的侵襲轉移。因該研究目前還處于初始階段，今后我們將進一步分析研究，以期將實驗與臨床相結合，為防治大腸癌的進展轉移提供相關依據，以提高患者的生活水平、改善患者的生活質量為目標。