平均血小板體積/淋巴細胞比值與冠心病經皮冠狀動脈介入治療術后長期死亡率的關系：一項隊列研究

宋風華 鄭穎穎 唐俊楠 郭倩倩 張建朝 程夢蝶 蔣麗珠王凱 劉志煜 柏巖 張金盈

1鄭州大學第一附屬醫院心血管內科（鄭州450052）；2河南省心臟損傷修復重點實驗室（鄭州450052）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）是以冠狀動脈發生粥樣硬化導致血管狹窄或閉塞，心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。冠狀動脈粥樣硬化既往多見于40 歲以上中老年人，近年來患者有呈年輕化的趨勢。中國心血管病死亡率居首位［1］，高于腫瘤及其他疾病。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interven?tion，PCI）是冠心病的重要治療手段之一，隨著PCI 手術量日益增加，醫護人員需要更多廉價、易得、有效的預測因子，用于冠心病PCI 術后患者的管理。冠狀動脈粥樣硬化的發病機制十分復雜，目前已知的粥樣斑塊破裂、炎癥反應及血栓形成起著重要作用［2］。近年來已有研究表明血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）與冠心病的診斷、嚴重性及預后具有顯著的相關性［3-4］。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）代表單個血小板的平均容積，既能反映骨髓中巨核細胞增生、代謝以及血小板的生成狀況，又能夠顯示循環中血小板壽命，較血小板計數更能代表血小板活性［5］。本研究通過單中心、大樣本的隊列研究，探討平均血小板體積與淋巴細胞比值（mean platelet volume to lymphocyte ratio，MPVLR）與冠心病PCI 術后長期死亡率的相關性，以便發現更多廉價、易得、可靠的冠心病PCI 術后長期預后的預測因子。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為單中心、大樣本的回顧性隊列 研究，選擇2013年1月至2017年12月就診于鄭州大學第一附屬醫院心內科行PCI 術的冠心病患者3 561 例。納入標準：于我院行冠脈造影（CAG）證實至少有一支冠脈血管狹窄> 50%，并成功植入1 枚及以上藥物洗脫支架的患者。排除標準：合并嚴重的心臟瓣膜性疾病，甲亢性心臟病、慢性肺源性心臟病、梗阻性肥厚性心肌病、肝腎功能不全、風濕免疫性疾病、腫瘤、血液系統疾病、嚴重的血栓及出血傾向，既往心功能不全、PCI 術、冠脈旁路移植術（CABG）病史，以及臨床資料和隨訪資料不全者。最終有3 472例患者納入研究。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR1800019699），符合《赫爾辛基宣言》，并經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 資料收集記錄患者年齡、性別、心率、吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病病史，所有患者均于入院次日采集清晨空腹血，收集患者血糖、高密度脂蛋白（high density lipoprotein HDL?C）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein LDL?C）、甘油三酯（triglycer?ide TG）、總膽固醇（total cholesterol TC）、尿素、尿酸、肌酐、MPV、淋巴細胞計數等血清生物學指標，所有檢驗均由我院檢驗科完成。

1.3 隨訪電話隨訪截止到2019年6月，最長至PCI 術后7年，觀察的主要終點為長期死亡率包括全因死亡和心源性死亡，次要終點為主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）、主要心腦血管不良事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）。MACE 定義為心血管死亡、再發心肌梗死和靶血管重建，MACCE定義為MACE 加卒中。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，采用ROC 曲線評價MPVLR 預測PCI 術后死亡率價值，通過Kaplan?Meier 法估測并繪制生存曲線，并通過Log?rank 法比較兩組曲線之間的差異。采用多因素Cox 比例風險回歸模型檢測終點事件的預測因子。Cox 多因素回歸模型納入的協變量包括患者年齡、性別、肌酐、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料特征本研究共納入3 472例冠心病PCI 術后的患者，平均隨訪時間：（37.59±22.24）個月。根據ROC 曲線確定MPVLR 預測冠心病PCI術后患者長期死亡率的最佳臨界值為5.69，根據臨界值水平將分為低MPVLR（淋巴細胞< 5.69，n=2 433）和高MPVLR（淋巴細胞≥5.69，n=1 039）。兩組一般臨床資料比較，高血壓、糖尿病史、平均心率、吸煙、飲酒史、尿素、尿酸、HDL?C 水平比較，差異均無統計學意義（P> 0.05）。兩組之間在年齡、性別、肌酐、TG、TC 和LDL?C 指標之間差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 低MPVLV 和高MPVLV 一般臨床特征的比較Tab.1 Characteristics of participants in two groups±s

表1 低MPVLV 和高MPVLV 一般臨床特征的比較Tab.1 Characteristics of participants in two groups±s

注：HDL?C 為高密度脂蛋白;LDL?C 為低密度脂蛋白;TG 為甘油三酯;TC 為總膽固醇

變量年齡（歲）男［例（%）］心率（次/分）高血壓［例（%）］糖尿病［例（%）］吸煙史［例（%）］飲酒史［例（%）］尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL?C（mmol/L）LDL?C（mmol/L）低MPLV（n=2 433）62.528±10.58 1 668（68.6）74.93±19.90 1 348（55.4）583（24.0）749（30.8）396（16.3）5.73±4.69 71.16±24.06 298.17±85.41 1.72±1.71 3.96±1.02 1.04±0.30 2.44±0.85高MPLV（n=1 039）64.97±10.41 723（69.6）73.86±11.52 577（55.5）240（23.1）313（30.1）165（16.2）5.69±3.82 76.90±54.14 301.08±87.39 1.53±0.97 3.75±1.02 1.03±0.29 2.30±0.83 χ2/t值-6.262 0.359 1.598 0.005 0.300 0.149 0.084 0.290-4.276-0.897 4.395 5.505 0.799 4.447 P值<0.001 0.549 0.110 0.944 0.584 0.699 0.772 0.772<0.001 0.371<0.001<0.001 0.424<0.001

2.2 低MPVLR 和高MPVLR 臨床預后的比較高MPVLR 組全因死亡率、心源性死亡率均明顯高于低MPVLR 組，差異具有統計學意義（P< 0.01）。高MPVLR 組與低MPVLR 組相比PCI 術后MACE、MACCE 無明顯差異（P> 0.05），見表2。Kaplan?Meier 生存分析也顯示隨著隨訪時間的增加，高MPVLR 組的心源性死亡率及全因死亡率均高于低MPVLR 組，見圖1。

圖1 心源性死亡及全因死亡累積發生率Kaplan?Meier曲線Fig.1 Cumulative Kaplan?Meier estimates of the time to the first adjudicated occurrence of CM and ACM

2.3 多因素Cox 回歸分析Cox 多因素回歸分析模型納入的協變量包括患者年齡、性別、肌酐、TG、TC、LDL?C，顯示：高MPVLR 仍然是冠心病患者PCI 術后長期心源性死亡（HR= 1.630，95%CI：1.020 ～2.640，P< 0.05）及全因死亡（HR= 1.579，95%CI：1.093 ～2.281，P<0.05）的獨立危險因素，見表3、4。

3 討論

本研究是一項單中心、大樣本的隊列研究，探討MPVLR 與冠心病患者PCI 術后長期死亡率的關系。結果發現高MPVLR 組患者心源性死亡率（3.7%vs. 1.8%，P= 0.001）及全因死亡率（5.6%vs.3.0%，P<0.001）較低MPVLR 組患者明顯升高，但MACE（10.8%vs. 11.5%，P= 0.512）及MCAAE（13.8%vs.15.2%，P=0.272）未見差異。

許多生物學標志物都被證實對于冠心病患者預后具有一定的預測價值，如PLR、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocytes ratio，NLR）單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte to lymphocytes ratio，MLR）等［3，6-7］。血小板作為炎癥反應與血栓形成的重要樞紐之一，可促進動脈粥樣硬化和血栓形成［8-9］。MPV代表外周血中平均血小板體積，比血小板計數更能代表血小板的活性。既往研究［10］已證實MPV 升高與冠心病患者狹窄程度成正相關。薈萃分析［11］也表明，在PCI患者中高MPV與MACCE事件具有顯著的相關性。HUDZIK 等［12］在2016年首次使用MPV 代替血小板計數，發現MPVLR 對于急性心肌梗死患者短期及長期死亡率有一定的預測價值，并且在長期死亡率的預測上要更優于PLR。目前的研究僅限于MPVLR 對ACS 患者預后或PCI 術后無復流的相關性［13-14］，缺乏MPVLR 與經PCI 治療的冠心病患者長期預后相關性的研究。本研究首次發現高MPVLR 組患者的心源性死亡與全因死亡均較低MPVLR 組明顯升高。冠心病患者出現預后不良事件的原因主要是炎癥和血栓形成［15］。該過程主要淋巴細胞等多種炎癥細胞以及血小板的參與［16］。高MPVLR 組患者全因死亡及心源性死亡率升高的原因可能是大體積的血小板可以產生更多的血管活性因子及凝血因子，釋放更多的血栓素，縮血管物質及黏附因子等，同時減少抑制血小板聚集及釋放的物質，促進了冠脈血栓形成及動脈的粥樣硬化［17-18］。同時淋巴細胞降低也會增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性，斑塊破裂風險會隨之增加［19-20］。低淋巴細胞早已被證實可作為冠心病患者入院時冠脈粥樣硬化嚴重程度的獨立預測指標，并且在冠心病患者的臨床隨訪中與MACE 有關［21-23］。既往有研究［12，14］發現，MPVLR 與急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST?segment elevation myocardial infarction STEMI）患者短期死亡率以及隨訪12個月的MACCE有關。但也有研究表明MPV 與穩定性冠心病患者2年的MACCE 無關［24］。本研究對于經PCI 治療的冠心病患者后進行了更長時間的隨訪，最長至術后7年，并未發現高MPVLR 組與低MPVLR 組患者長期MACE 及MACCE 具有明顯差異。有關MPV及MPVLR 對冠心病患者預后的預測價值，未來仍需大規模前瞻性研究進一步論證。

表3 冠心病PCI 術后心源性死亡預測因素的Cox 多因素回歸分析Tab.3 Multivariable Cox regression analysis for cardiac mortality

表4 冠心病PCI 術后全因死亡預測因素的Cox 多因素回歸分析Tab.4 Multivariable Cox regression analysis for all?cause mortality

在本研究中，高MPVLR 組患者年齡更大，且差異具有統計學意義，這與年齡與MPV 成正相關的研究結論是一致的［25］。體積較大的血小板較正常形態的血小板聚集和黏附的作用更強，血栓形成的風險更大［26］。同時高齡患者本身就存在較高的血小板聚集傾向，即使PCI 術后接受P2Y12 受體拮抗劑治療，也不能降低患者的MPV［27］，血小板聚集率仍然較高［28］。有研究［29］表明腎功能不全可能加重冠心病的嚴重程度，但此類患者的MPV升高并不能解釋冠心病嚴重程度增加的原因。本研究排除了腎功能不全的患者，發現在腎功能正常患者中，高MPVLR 組患者肌酐水平更高。由此肌酐水平可能是腎功能正常的冠心病患者預后又一重要預測因素。但在冠心病患者的肌酐水平與MPVLR 的關系仍需進更多的研究進一步論證。在Cox 多因素回歸分析納入了兩組患者具有明顯差異的協變量后，高MPVLR 與PCI 治療后患者的長期心源性死亡及全因死亡率仍具有顯著的相關性。

本研究仍具有一定的局限性，首先這是一項單中心的回顧性研究，可能產生選擇偏倚。其次缺乏對血小板功能的檢測。且本研究只探討入院首次MPVLR 的數值，對于隨訪期間患者MPVLR 的波動與長期死亡率的關系需要進一步的探究。

綜上，本研究首次發現平均血小板體積與淋巴細胞比值對于冠心病患者PCI 術后的長期死亡率有重要的預測價值，這有望成為冠心病患者PCI術后長期預后的又一簡單、易得、有效、便捷的預測指標。