影響肥厚型心肌病患者血清CK-MB水平的危險因素分析

黃闖，王璽，盧文杰，邱春光

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 鄭州 450052)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)為常染色體顯性遺傳病，人群中的發生率為1∶500[1-2]，是青少年猝死的主要原因[3]。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)反映機體脂質代謝紊亂狀態[4]，在人群中的發生率為40%，其中在患有NAFLD的人群中40%的為非肥胖患者[5]。有研究表明，在代謝紊亂人群中HCM的發病率高于正常人群，機體的代謝紊亂與心肌重構、心室肥厚相關[6]。另有研究表明，NAFLD為心血管疾病的危險因素[7]。但NAFLD和HCM之間的相關性研究較少，有動物實驗表明HCM可以影響心肌對脂質的儲存和利用，引起肝的脂質堆積，肝的脂質堆積又可引起肝臟合成葡萄糖，增加血糖水平，從而加重心肌細胞的損害，加快疾病進展[8]。肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CK-MB)和心臟收縮舒張以及能量代謝有關，主要存在于心肌細胞細胞質中，細胞受損時釋放入血。本研究旨在探討影響HCM患者血清CK-MB水平的危險因素，并重點對合并NAFLD的HCM患者CK-MB水平進行分析。

1 資料和方法

1.1 研究對象選取2015年1月至2019年12月于鄭州大學第一附屬醫院心內科就診并行肝臟超聲檢查的138例具有完整血脂、糖化血紅蛋白等檢查資料的HCM患者作為研究對象。排除標準：(1)急性心肌梗死；(2)病毒性心肌炎；(3)嚴重的冠狀動脈狹窄以及快速性室性心律失常；(4)嚴重的肝腎功能不全；(5)惡性腫瘤；(6)具有飲酒史，每周飲酒量大于140 g(女性>70 g)；(7)酒精性肝硬化。患者對研究內容知情并簽署同意書。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批通過。HCM的診斷符合中國成人HCM診斷和治療指南定義[9]。NAFLD的診斷根據肝臟超聲檢查特點進行判定[10]。

1.2 收集資料包括年齡、性別、吸煙史、高血壓以及糖尿病病史，入院時的心臟以及肝臟超聲檢查結果，禁食8 h后于次日清晨抽取血液標本；收集化驗結果包括CK-MB、肌鈣蛋白(T/I)、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白等；記錄曲美他嗪、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)、螺內酯、他汀藥物的服藥史。

1.3 分組方法對所有患者血清CK-MB水平的分析顯示，其血清CK-MB水平的中位數為15 U·L-1，根據患者血清CK-MB水平，將CK-MB>15 U·L-1的患者納入CK-MB(H)組(56例)，將CK-MB≤15 U·L-1的患者納入CK-MB(L)組(82例)[11]。

2 結果

2.1 基線資料CK-MB(H)組的糖化血紅蛋白水平、梗阻型HCM占比、NAFLD患病率高于對照組，左心室直徑小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組余指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 CK-MB(H)組和CK-MB(L)組臨床資料比較

2.2 引起血清CK-MB水平升高的多因素logistic回歸分析合并NAFLD、較高的糖化血紅蛋白水平是CK-MB升高的危險因素(P<0.05)。較大的左心室直徑是CK-MB升高的保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 HCM患者血清CK-MB升高的多因素logistic回歸分析

3 討論

HCM主要的組織病理學改變為左心室對稱性或者不對稱性肥厚、心肌細胞肥大、排列紊亂以及不同程度的纖維化[3]。研究表明，心肌纖維化的機制與心肌細胞的能量代謝障礙有關，心肌纖維化速度的加快可以引起心臟負性重構的進展，與心臟負性臨床事件相關[12]。CK-MB與心肌細胞的收縮舒張以及能量代謝相關，主要存在于心肌細胞的細胞質內，心肌細胞受損時釋放入血。Hamada等[11]通過對33例CK-MB水平較高組和44例CK-MB水平較低組20 a的隨訪觀察發現，CK-MB水平較高組和CK-MB水平較低組相比，其心衰等不良事件的發生率顯著增加，提示較高的血清CK-MB水平反映心肌細胞的持續損害，可能與心肌細胞的死亡、心肌纖維化以及左心室重構的加快相關，從而促進HCM病情進展，提升不良臨床事件的發生率。通過研究引起CK-MB水平升高的危險因素并加以干預，對改善HCM患者的預后具有一定的意義。

NAFLD和機體的胰島素抵抗相關，有研究表明，合并NAFLD可以增加對胰島素受體的破壞速度，降低機體對胰島素的敏感性[6,13]。胰島素抵抗可以造成骨骼肌以及心肌等對葡萄糖的利用障礙[14]，細胞轉而利用脂肪酸，脂肪酸氧化產生大量的氧化自由基可能是心肌細胞受損的原因。相關動物實驗也證實，HCM可以導致心肌對脂質的清除障礙，血脂水平的增加，同時造成肝臟合成葡萄糖增加[8]。有研究也表明血糖可以影響心肌微循環，較高的血糖水平可以造成心肌微循環障礙[15]，進而加重心肌的損害。另外，NAFLD反映機體脂質代謝紊亂以及脂肪組織的長期慢性炎癥，機體通過一些細胞因子的釋放可以加快動脈粥樣硬化的進展[16]，可能通過造成心肌微循環障礙從而引起心肌細胞的損害[17]。綜上，合并NAFLD可能通過以下途徑影響HCM患者的血清CK-MB水平，增加HCM患者的心肌細胞損害程度：(1)NAFLD和胰島素抵抗相關，通過影響血糖的水平加快對心肌微循環的損傷造成心肌微循環障礙，從而引起心肌細胞的損傷；(2)由于NAFLD患者機體對葡萄糖的利用障礙，大量的脂肪酸氧化分解產生大量的氧化自由基直接對心肌細胞造成損害；(3)NAFLD通過機體的炎癥狀態釋放細胞因子，脂質代謝紊亂加快動脈粥樣硬化進展速度，導致心肌微循環障礙，形成心肌細胞損傷。

本研究發現CK-MB(H)組左心室直徑低于CK-MB(L)組，提示較高的CK-MB水平可能與心室壁厚度相關，較厚的心室壁厚度心肌微循環較差，心肌微循環障礙可以加快心肌細胞的受損[17]。本研究目前收集的患者心臟超聲檢查結果有不同的心室壁切面測量值，由于本研究為回顧性研究，無法保證不同患者測量時是相同的切面的心室厚度，而左心室直徑統一是由左心室長軸切面基底段測得，因此，將左心室直徑納入研究觀察對象，推測左心室直徑小可能與左心室長軸切面基底段心室壁較厚有關。

本研究發現較高的糖化血紅蛋白水平是引起CK-MB水平增加的危險因素。Wasserstrum等[18]指出合并DM的HCM患者具有較低的心功能等級，心臟舒張功能較差，心力衰竭等負性臨床事件的發生率較高。糖化血紅蛋白反映機體近期的總體血糖水平，其對血清CK-MB水平的影響可能與較高的血糖水平加快微血管受損引起心肌微循環障礙相關。

本研究具有一定的局限性：(1)本研究為回顧性研究，樣本數量較少，需要大規模的多中心隨機對照研究進行驗證；(2)單次CK-MB測量可能存在測量誤差；(3)本研究對非酒精性脂肪肝的診斷采取肝臟超聲檢查，可遺漏早期的肝脂肪變性，同時可能存在檢查者的主觀操作測量誤差；(4)由于本研究為回顧性研究，無法保證超聲測量室壁厚度位于相同的切面，未直接探究心室壁厚度對患者血清CK-MB水平的影響。

綜上所述，NAFLD、較小的左心室直徑以及較高的糖化血紅蛋白水平與HCM患者較高的血清CK-MB水平相關，其可能增加心肌細胞的損害速度，對HCM患者生活方式的干預應糾正其體內的脂質代謝紊亂狀態，同時對較高的血糖水平進行控制。