血液病患者合并血流感染74例臨床分析

周 云， 李享宸， 宋光彩， 吳春農

血液病患者由于疾病本身特點，病程中需要使用激素、免疫抑制劑、化療及合并粒細胞缺乏等因素，感染是血液病患者最常見的并發癥，也是導致治療失敗和死亡的主要原因。感染的部位主要是血流感染，其發生率高達10%～20%，總體病死率也較高[1-4]。早期經驗選用敏感抗菌藥物預防和治療可以極大地降低患者的感染率及死亡率。但是由于各醫院、各科室及不同病房之間的病原菌存在較大的差異，耐藥情況也存在差異。了解本科室病原菌的分布及耐藥情況，可以指導臨床經驗用藥?，F將我院血液科2015年1月1日－2019年12月31日的血液病患者血流感染情況、病原菌分布、耐藥情況及預后因素進行回顧性分析，以指導臨床用藥及預后判斷。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例來源 采用回顧性調查方法，分析2015年1月1日－2019年12月31日涼山州第一人民醫院血液科血液病患者資料，總結經血培養確診的74例血流感染患 者臨床經過。

1.1.2 診斷標準 血流感染的診斷標準參照我國衛生部2001年頒布的《醫院感染診斷標準（試行）》，在臨床診斷的基礎上，符合下述兩條之一即可診斷：①血培養分離出病原微生物，若為常見皮膚定植菌，如類白喉棒狀桿菌、腸桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌 、丙酸桿菌等，需在不同時間采血有2次或多次培養陽性；②血液和/或骨髓培養中檢測到病原體的抗原物質[5]。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 因懷疑血流感染，在患者畏寒寒戰以及抗菌藥物使用之前，按照操作規范采集標本，每次采集二份，分別從不同的部位采集，每份標本采集量為8～10 mL，注入血培養瓶，充分搖勻后，送檢需氧及厭氧培養。

1.2.2 病原菌鑒定、培養方法及藥敏試驗 應用德國西門子MicroScan公司WalkAway 96全自動血培養儀及配套培養瓶進行培養，分離所得病原菌采用德國西門子MicroScan公司WalkAway 96的MicroScan分析系統進行藥敏試驗檢測。質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌ATCC 29213和銅綠假單胞菌ATCC 27853，均由我院臨床檢驗中心提供。根據美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）的標準[6]及常見細菌藥物敏感性試驗報告規范中國專家共識[7]進行藥敏結果判讀。

1.2.3 資料收集 收集74例患者的血培養結果、藥敏試驗結果以及28 d內的生存情況，將死亡患者作為死亡組，生存患者作為對照組。同時收集患者的臨床資料[年齡、合并基礎疾病、民族、疾病的治療階段，血清白蛋白、降鈣素原（PCT）]進行預后相關因素分析。

1.2.4 統計分析 采用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析，病原菌分布采用頻率分布進行統計描述，藥物敏感性采用頻率進行統計描述。預后危險因素單因素分析采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義；將單因素分析得出的P＜0.05變量納入logistic回歸模型進行多因素分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 臨床特征

74例患者中男36例，女38例，平均年齡50歲（16～89歲）；漢族53例，彝族17例，藏族4例。合并基礎疾?。撼踉\血液病20例，初診合并基礎疾病15例，復發難治腫瘤患者22例，鞏固化療8例，合并HIV感染2例，合并丙型病毒性肝炎1例，免疫抑制劑治療6例。血液疾病構成：急性髓系白血?。ˋML）26例，急性淋巴細胞白血?。ˋLL）13例，多發性骨髓瘤12例，骨髓增生異常綜合征（MDS）9例，非霍奇金淋巴瘤8例，慢性重型再生障礙性貧血6例。74例患者發生血流感染28 d內死亡16例，死亡患者多為老年、合并基礎疾病者，死亡組患者的血清白蛋白較對照組低，PCT水平高于對照組。

2.2 病原菌構成

總計分離出病原菌74株，細菌分布以革蘭陰性菌為主，52株（70.3%），其次是革蘭陽性菌和真菌，分別為19株（25.7%）和3株（4.1%）。前五位致病菌分別為大腸埃希菌29株（39.2%）、肺炎克雷伯菌11株（14.9%）、金黃色葡萄球菌5株（6.8%）、屎腸球菌3株（4.1%）和陰溝腸桿菌3株（4.1%）。見表1。

表1 血流感染細菌分布及構成比Table 1 Distribution of the pathogens isolated from bloodstream infections

2.3 細菌耐藥情況

革蘭陰性菌中的大腸埃希菌對青霉素類、頭孢菌素類抗生素均有不同程度的耐藥，耐藥率大于50.0%，而對頭孢西丁及含 β內酰胺酶抑制劑的復合制劑具有較高的敏感率，對阿米卡星、碳青霉烯類及替加環素耐藥率為0。肺炎克雷伯菌對頭孢菌素類顯示有良好的敏感率，但對氨芐西林的耐藥率較高，耐藥率為81.8%，對阿米卡星、碳青霉烯類及替加環素耐藥率為0。陰溝腸桿菌對青霉素類，第一、第二代頭孢菌素有較高的耐藥率，而對第三代頭孢菌素有較高的敏感率，對阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯類及替加環素耐藥率為0。見表 2。

革蘭陽性菌中常見的5株金黃色葡萄球菌和3株屎腸球菌對多數抗菌藥物均敏感，其中對達托霉素、莫西沙星、四環素、萬古霉素及利奈唑胺顯示有良好的敏感率。5株金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素、克林霉素均耐藥，3株屎腸球菌對利福平均耐藥，其中1株對萬古霉素耐藥。見表3。

2.4 預后相關危險因素單因素分析

74例血流感染患者28 d內死亡16例，占21.6%。對預后相關危險因素（年齡、民族、合并基礎疾病、疾病治療狀態、PCT及白蛋白水平）采用卡方檢驗進行分析。結果提示：病死率在不同年齡（P=0.015）、PCT水平（P=0.015）、白蛋白水平（P=0.034）及是否合并基礎疾?。≒=0.006）方面差異有統計學意義，見表4。

表2 革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥情況Table 2 Resistance profile of gram-negative bacterial strains to antimicrobial agents[ n （%）]

表3 革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥情況Table 3 Resistant gram-positive strains isolated from bloodstream infections

表3（續）Table 3（continued）

2.5 預后相關因素多因素logistic回歸分析

將單因素分析得出P＜0.05的預后相關危險因素進行多因素logistics回歸分析，其中包括年齡、合并基礎疾病、PCT及白蛋白水平。將變量進行賦值：無基礎疾病為0，有基礎疾病為 1；PCT ＜2.0 μg/L為0，PCT≥2.0 μg/L為 1；白蛋白 ≥30.0 g/L為0，白蛋白＜30.0 g/L為1；年齡＜70歲為0，反之為1。

表4 血液病患者合并血流感染預后相關危險因素單因素分析Table 4 Univariate analysis of prognostic factors for the outcome of hematological patients complicated with bloodstream infection

合并基礎疾病的患者發生血流感染后28 d內死亡的概率是無基礎疾病的8.059倍，P=0.014，差異有統計學意義；PCT≥2.0 μg/L的患者發生血流感染28 d內死亡的概率是PCT＜2.0 μg/L患者的37.921倍，P＜0.001，差異有統計學意義；白蛋白 ＜30.0 g/L的患者發生血流感染28 d內死亡概率是白蛋白≥30.0 g/L的7.163倍，P=0.041，差異有統計學意義。分析結果顯示：合并基礎疾病、PCT升高（≥2.0 μg/L）及白蛋白降低（＜30.0 g/L）是涼山地區血流感染28 d內死亡的獨立預后危險因素。見表5。

3 討論

血液病患者常因粒細胞缺乏，激素、化療、免疫抑制劑等應用易繼發感染而威脅生命。了解血液病患者感染的病原菌分布及其流行變遷的趨勢，同時兼顧患者的預后因素評估對于提高大部分感染患者治療的準確性具有重要意義。本研究顯示，2015年1月1月－2019年12月31日我院血液科血液病患者血流感染細菌分布以革蘭陰性菌為主，占70.3%，其次是革蘭陽性菌和真菌，分別占25.7%和4.1%。前五位致病菌分別為大腸埃希菌（39.2%）、肺炎克雷伯菌（14.9%）、金黃色葡萄球菌（6.8%）、屎腸球菌（4.1%）及陰溝腸桿菌（4.1%）。與2018年CHINET中國細菌耐藥性監測報道一致[2]。

表5 血液病患者合并血流感染預后危險因素多因素logistics回歸分析Table 5 Logistics regression analysis of prognostic factors for the outcome of hematological patients complicated with bloodstream infection

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是導致近年四川省腫瘤患者感染的主要病原菌。耐藥性監測結果顯示，這些細菌對第一、二代頭孢菌素具有較高的耐藥率；大腸埃希菌對第三代頭孢菌素的耐藥率也高于 50% ，肺炎克雷伯菌的敏感率稍高，耐藥率低于30%；二者對碳青霉烯類抗生素以及含 β內酰胺酶抑制劑的復合制劑具有較高的敏感率，可考慮作為經驗用藥[8-11]。本組資料結果顯示，本院血液病合并感染中也是以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，對碳青霉烯類抗生素以及含 β內酰胺酶抑制劑的復合制劑具有較高的敏感率。陰溝腸桿菌均無對亞胺培南、美羅培南、厄他培南及替加環素耐藥的現象。革蘭陽性菌感染以金黃色葡萄球菌及屎腸球菌為主，對多數抗菌藥物耐藥，但對達托霉素、莫西沙星、四環素、萬古霉素及利奈唑胺顯示了良好的敏感性，有1株屎腸球菌對萬古霉素耐藥，對利奈唑胺尚無耐藥發生。真菌感染率較低，但仍需繼續監測。

本研究通過綜合患者年齡、合并基礎疾病、民族、疾病治療的狀態、PCT及白蛋白水平進行單因素分析，結果發現血流感染患者在不同的年齡組、合并基礎疾病、PCT及白蛋白水平間差異存在統計學意義。進一步行多因素logistic回歸分析顯示：合并基礎疾病、高PCT水平及低白蛋白水平是我院血液病患者血流感染28 d內死亡的獨立危險因素。本研究中，合并基礎疾病多為2型糖尿病，糖尿病合并血液病的血流感染患者死亡率明顯高于對照組。糖尿病患者血糖過高有利于細菌繁殖，國內多個研究也顯示有類似結果[12-13]。正常生理情況下，PCT水平＜0.05 μg/L。全身性炎性反應時，免疫活性細胞進行黏附交流，促進炎性反應及PCT大量釋放[14]。國內外研究表明，免疫功能正常的患者，PCT在全身細菌感染時異常增高，在病毒感染及局部炎癥時升高并不顯著，是全身性細菌感染鑒別診斷的重要指標[15]。國內顧閏夏等[16]的研究顯示當血清PCT升高至2.0～＜10.0 μg/ L或 ≥10.0 μg/L時，患者發生感染相關死亡的比例甚至高達25.0%或33.3%，需要引起臨床高度重視。研究顯示，血清PCT水平升高是患者發生感染性休克及感染相關死亡的獨立危險因素。白蛋白是由肝細胞合成，低白蛋白血癥可導致水腫，加重感染。本組資料顯示低白蛋白血癥組的死亡率更高（P=0.034）。多因素logistic回歸分析顯示：低白蛋白血癥是我院血流感染28 d內死亡的獨立危險因素，與國內多個研究結果一致[17-18]。

綜上所述，我院血液病患者合并感染的病原菌與2018年CHINET中國細菌耐藥性監測及四川省腫瘤患者感染報道一致，仍以革蘭陰性菌為主，且以大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌為主，耐藥性分析顯示，目前尚無明顯耐藥發生。因血液病患者自身免疫力及治療過程的特殊性，更需要加強血液科與微生物室的溝通，指導臨床合理選用抗生素，以減少患者危重感染的發生，避免耐藥菌的出現。臨床工作中不僅要對醫院感染的病原菌流行情況進行了解，更要緊密結合臨床資料綜合判斷以指導治療，降低血流感染的死亡率。