重癥及危重癥COVID-19患者心肌損傷的臨床觀察

謝維當(dāng) 朱世杰 陳輝 劉亞楠 陳仲清 張建武

2019年12月，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發(fā)以來。截至2020年5月24日有100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)告了病例，累計(jì)確診人數(shù)超過530萬，死亡人數(shù)超過33萬。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》將本病分成四型，分別是輕型、普通型、重癥和危重癥［1］，大部分COVID-19患者為輕型和普通型，主要采取隔離及對(duì)癥治療的方法，重癥及危重癥患者需要采取以呼吸支持為基礎(chǔ)的綜合治療，以提高治愈率［2］。早期識(shí)別病情的嚴(yán)重程度對(duì)臨床分型及治療指導(dǎo)有重要意義，既往關(guān)于SARS和MERS的研究顯示合并心肌損傷及功能不全更易進(jìn)展為危重癥患者，甚至導(dǎo)致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3-4］。本研究旨在對(duì)湖北省洪湖市人民醫(yī)院COVID-19重癥及危重癥患者心肌損傷和心功能不全相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，以探討其對(duì)判斷病情的嚴(yán)重程度的影響及臨床指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年1月至3月湖北省洪湖市中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室及感染科共收治COVID-19重癥及危重癥患者90例，其中重癥病例58例，危重癥病例32例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒發(fā)的第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行）［1］，重癥患者診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下任何一條：（1）出現(xiàn)氣促，呼吸頻率（RR）≥30次/min；（2）靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；（3）動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg；（4）肺部影像學(xué)顯示24～48h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重癥管理。危重癥患者診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下任何一條：（1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。COVID-19相關(guān)心肌損傷的定義，COVID-19相關(guān)心肌損傷是指確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物［肌鈣蛋白（cTNI/cTNT）］升高和/或降低超過第99百分位上限（URL），且無心肌缺血的臨床證據(jù)，以及可伴B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平升高。洪湖市人民醫(yī)院是COVID-19患者收治的指定醫(yī)院之一，所有患者均收集咽拭子標(biāo)本用于COVID-19核酸檢測(cè)。COVID-19核酸檢測(cè)結(jié)果陰性的患者被排除在本研究之外。本組研究收集的病例，通過臨床癥狀及心電圖表現(xiàn)基本可排除急性冠脈綜合征。

1.3 方法 采用回顧性調(diào)查方法，設(shè)計(jì)觀察表及觀察指標(biāo)，通過電子病歷系統(tǒng)查閱原始病歷資料，收集COVID-19重癥及危重癥患者入院時(shí)的臨床特征如：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病和主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、cTnI、NT-proBNP、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、D-二聚體（D-D）等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 90例COVID-19患者中重癥58例，危重癥32例；男50例，女40例；年齡29～91歲，重癥中位年齡（54.1±15.7）歲，危重癥患者中位年齡（67.5±12.4）歲，均以中老年居多，危重癥組年齡較重癥組明顯增加（P＜0.05）（見表1）。危重癥患者有20例（62.5%）同時(shí)合并≥1種的基礎(chǔ)疾病，重癥組有17例（29.3%）同時(shí)合并≥1種的基礎(chǔ)疾病，危重癥患者合并基礎(chǔ)疾病比例較重癥組明顯增加，主要包括高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肝病或肝硬化、慢性阻塞性肺氣腫、腫瘤、卒中、慢性腎病或腎功能不全等。

表1 兩組患者的一般資料比較［n（%）］

2.2 重癥及 危 重 癥AST、LDH、CK、CKMB、hscTnI、NT-proBNP、hs-CRP、D-D指標(biāo)的比較 見表2。

表2 重癥及危重癥患者AST、LDH、CK、CKMB、hs-cTnI、NT-proBNP、hs-CRP、D-D指標(biāo)的比較

表2 重癥及危重癥患者AST、LDH、CK、CKMB、hs-cTnI、NT-proBNP、hs-CRP、D-D指標(biāo)的比較

所有患者（n=90） 重癥（n=58） 危重癥（n=32） P值A(chǔ)ST（U/L） 58.0±96.3 40.5±52.4 88.7±140.1 0.001＞40［n（%）］ 39（43.3） 18（31.0） 21（65.6） 0.002 LDH（U/L） 376.8±289.8 310.6±189.0 500.5±392.7 0.001＞245［n（%）］ 55（61.1） 31（53.4） 24（75） 0.027 CK（U/L） 176.8±572.0 197.8±699.8 137.5±164.6 0.104＞198［n（%）］ 10（11.1） 3（5.2） 7（21.9） 0.034 CK-MB（U/L） 15.2±12.9 12.7±7.8 19.8±18.3 0.007＞24［n（%）］ 11（12.2） 7（12.1） 4（12.5） 1.000 hs-cTnI（μg/L） 0.2±0.9 0.1±0.7 0.4±1.1 ＜0.001≥0.04［n（%）］ 26（28.9） 11（19.0） 15（46.9） 0.004 NT-pro BNP（pg/ml） 1101.8±2462.9 677.7±1760.6 1667.4±3112.2 0.002＞290［n（%）］ 36（40.0） 13（22.4） 23（71.9） ＜0.001 hs-CRP（mg/L） 75.9±64.8 63.0±57.4 98.0±71.5 0.015 D-二聚體（μg/ml） 3.9±8.0 1.8±2.2 7.6±12.3 ＜0.001＞1.5［n（%）］ 38（42.2） 17（29.3） 21（65.6） 0.001

3 討論

COVID-19一種發(fā)病急、傳染性強(qiáng)的傳染性疾病，嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全。重癥及危重癥COVID-19患者病情重、進(jìn)展快，可嚴(yán)重?fù)p害呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及肝、腎等多個(gè)臟器功能。心臟是病毒最常累及的器官之一，發(fā)病率高，常導(dǎo)致病情加重，病毒造成的心肌損傷和心功能不全是反映病情嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)［3-4］。hs-cTnI和hs-cTnT是心肌敏感性和特異性最高的血清標(biāo)志物，出現(xiàn)升高提示心肌損傷處于急性期，臨床上常用于急性心肌梗死及急性心肌損傷的診斷。CK、AST、LDH、CK-MB在無肝臟損傷及肌肉損傷時(shí)，反映心肌損傷亦有較高的特異性和敏感性，尤其在急性心肌梗死或病毒性心肌炎等有明顯的升高。B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是心肌細(xì)胞分泌的一種有生物活性的激素，主要表達(dá)于心室，心力衰竭時(shí)NT-proBNP快速分泌而且半衰期長(zhǎng)，其水平能夠反映心室壁張力及炎癥情況，在臨床上廣泛用于心力衰竭的診斷及其嚴(yán)重程度的判斷。本研究中出現(xiàn)心臟損傷26例（28.9%），危重癥組高達(dá)46.9%的患者出現(xiàn)心肌損傷，較重癥組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)心功能不全的有36例（90%），其中危重組71.9%出現(xiàn)心功能不全，較重癥組顯著增加，說明入院時(shí)心肌損傷指標(biāo)及心功能不全指標(biāo)升高患者均更易進(jìn)展為危重癥患者，應(yīng)提高警惕并提前采取措施防止病情進(jìn)一步惡化。

COVID-19患者較普通病毒感染者易出現(xiàn)心臟損害，考慮可能為幾個(gè)方面原因：（1）通過識(shí)別ACE2受體直接感染心肌細(xì)胞。全基因組序列分析結(jié)果表明，2019-nCov與SARS-CoV編碼的S刺突蛋白包含相似的ACE2受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域［5］。ACE2作為一種降解血管緊張素Ⅱ的單羧化酶，在肺、心臟、腎臟中高度表達(dá)［6］，故可能通過ACE2受體直接損傷心肌細(xì)胞。（2）免疫反應(yīng)引起的炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致心臟損傷。COVID-19患者體內(nèi)存在Th1與Th2反應(yīng)失衡帶來的細(xì)胞炎癥風(fēng)暴，組織樣本中炎癥因子IL-4、IL-10和IL-6水平升高［7］。近日，有研究結(jié)果顯示COVID-19患者外周血中T細(xì)胞存在過度激活，表現(xiàn)為Th17的增加和CD8 T細(xì)胞的高細(xì)胞毒性［8］。上述研究表明COVID-19患者機(jī)體存在嚴(yán)重免疫損傷。炎癥因子及細(xì)胞炎癥風(fēng)暴可能參與了心力衰竭的進(jìn)程，在COVID-19患者的尸檢報(bào)告也顯示，患者心臟組織存在少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)［8］。本研究中，有高達(dá)88.9%重癥及危重癥患者h(yuǎn)s-CRP水平明顯升高，危重癥組有96.9%患者升高，hs-CRP水平與病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，體內(nèi)炎癥風(fēng)暴可能加重心肌損傷。（3）血栓形成及心梗的發(fā)生對(duì)心臟的損傷。急性感染后，患者體內(nèi)炎癥活性增加、血小板活化、纖維蛋白溶解功能受損導(dǎo)致的機(jī)體凝血功能紊亂會(huì)加重心肌損傷。研究表明有高達(dá)70.14%的死亡患者出現(xiàn)DIC，而存活的患者只有0.6%出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），有眾多研究表明D-D升高與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［9］。本研究中，有65.6%危重癥患者出現(xiàn)D-D升高，較重癥組明顯增加。此外，COVID-19肺炎患者出現(xiàn)ARDS導(dǎo)致氧供需失衡、容易過負(fù)荷等亦是加劇心肌損傷和心功能不全的另一個(gè)重要因素。COVID-19患者中出現(xiàn)心肌損傷及心功能不全的比例高，其機(jī)制尚未完全明確，需要更多的病理學(xué)證據(jù)進(jìn)一步闡明。

綜上所述，心肌損傷及心功能不全是COVID-19危重癥患者的重要臨床特征，早期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可預(yù)警病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)估，以及對(duì)采取相應(yīng)的治療方法具有重要的理論意義和實(shí)際意義。由于本試驗(yàn)為單中心研究，收集病例資料時(shí)間較短，研究樣本量較少，受到臨床上一些限制，在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面可能產(chǎn)生偏差，另外由于條件限制未進(jìn)行所有患者的心超檢查，也缺乏實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的動(dòng)態(tài)演變觀察，需要進(jìn)一步采取多中心、更大樣本量、更深入的研究進(jìn)行評(píng)估分析。