重癥及危重癥COVID-19患者心肌損傷的臨床觀察

謝維當 朱世杰 陳輝 劉亞楠 陳仲清 張建武

2019年12月，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發以來。截至2020年5月24日有100多個國家和地區報告了病例，累計確診人數超過530萬，死亡人數超過33萬。國家衛生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》將本病分成四型，分別是輕型、普通型、重癥和危重癥［1］，大部分COVID-19患者為輕型和普通型，主要采取隔離及對癥治療的方法，重癥及危重癥患者需要采取以呼吸支持為基礎的綜合治療，以提高治愈率［2］。早期識別病情的嚴重程度對臨床分型及治療指導有重要意義，既往關于SARS和MERS的研究顯示合并心肌損傷及功能不全更易進展為危重癥患者，甚至導致死亡的獨立危險因素［3-4］。本研究旨在對湖北省洪湖市人民醫院COVID-19重癥及危重癥患者心肌損傷和心功能不全相關指標進行回顧性分析，以探討其對判斷病情的嚴重程度的影響及臨床指導意義。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年1月至3月湖北省洪湖市中心醫院重癥監護室及感染科共收治COVID-19重癥及危重癥患者90例，其中重癥病例58例，危重癥病例32例。

1.2 診斷標準 參照國家衛生健康委員會頒發的第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行）［1］，重癥患者診斷標準，符合以下任何一條：（1）出現氣促，呼吸頻率（RR）≥30次/min；（2）靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；（3）動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg；（4）肺部影像學顯示24～48h內病灶明顯進展＞50%者按重癥管理。危重癥患者診斷標準，符合以下任何一條：（1）出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU監護治療。COVID-19相關心肌損傷的定義，COVID-19相關心肌損傷是指確診或疑似患者中，出現心肌損傷標志物［肌鈣蛋白（cTNI/cTNT）］升高和/或降低超過第99百分位上限（URL），且無心肌缺血的臨床證據，以及可伴B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平升高。洪湖市人民醫院是COVID-19患者收治的指定醫院之一，所有患者均收集咽拭子標本用于COVID-19核酸檢測。COVID-19核酸檢測結果陰性的患者被排除在本研究之外。本組研究收集的病例，通過臨床癥狀及心電圖表現基本可排除急性冠脈綜合征。

1.3 方法 采用回顧性調查方法，設計觀察表及觀察指標，通過電子病歷系統查閱原始病歷資料，收集COVID-19重癥及危重癥患者入院時的臨床特征如：性別、年齡、基礎疾病和主要實驗室檢查結果，包括血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、cTnI、NT-proBNP、超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、D-二聚體（D-D）等進行統計和分析。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 90例COVID-19患者中重癥58例，危重癥32例；男50例，女40例；年齡29～91歲，重癥中位年齡（54.1±15.7）歲，危重癥患者中位年齡（67.5±12.4）歲，均以中老年居多，危重癥組年齡較重癥組明顯增加（P＜0.05）（見表1）。危重癥患者有20例（62.5%）同時合并≥1種的基礎疾病，重癥組有17例（29.3%）同時合并≥1種的基礎疾病，危重癥患者合并基礎疾病比例較重癥組明顯增加，主要包括高血壓、糖尿病、冠心病、慢性肝病或肝硬化、慢性阻塞性肺氣腫、腫瘤、卒中、慢性腎病或腎功能不全等。

表1 兩組患者的一般資料比較［n（%）］

2.2 重癥及 危 重 癥AST、LDH、CK、CKMB、hscTnI、NT-proBNP、hs-CRP、D-D指標的比較 見表2。

表2 重癥及危重癥患者AST、LDH、CK、CKMB、hs-cTnI、NT-proBNP、hs-CRP、D-D指標的比較

表2 重癥及危重癥患者AST、LDH、CK、CKMB、hs-cTnI、NT-proBNP、hs-CRP、D-D指標的比較

所有患者（n=90） 重癥（n=58） 危重癥（n=32） P值AST（U/L） 58.0±96.3 40.5±52.4 88.7±140.1 0.001＞40［n（%）］ 39（43.3） 18（31.0） 21（65.6） 0.002 LDH（U/L） 376.8±289.8 310.6±189.0 500.5±392.7 0.001＞245［n（%）］ 55（61.1） 31（53.4） 24（75） 0.027 CK（U/L） 176.8±572.0 197.8±699.8 137.5±164.6 0.104＞198［n（%）］ 10（11.1） 3（5.2） 7（21.9） 0.034 CK-MB（U/L） 15.2±12.9 12.7±7.8 19.8±18.3 0.007＞24［n（%）］ 11（12.2） 7（12.1） 4（12.5） 1.000 hs-cTnI（μg/L） 0.2±0.9 0.1±0.7 0.4±1.1 ＜0.001≥0.04［n（%）］ 26（28.9） 11（19.0） 15（46.9） 0.004 NT-pro BNP（pg/ml） 1101.8±2462.9 677.7±1760.6 1667.4±3112.2 0.002＞290［n（%）］ 36（40.0） 13（22.4） 23（71.9） ＜0.001 hs-CRP（mg/L） 75.9±64.8 63.0±57.4 98.0±71.5 0.015 D-二聚體（μg/ml） 3.9±8.0 1.8±2.2 7.6±12.3 ＜0.001＞1.5［n（%）］ 38（42.2） 17（29.3） 21（65.6） 0.001

3 討論

COVID-19一種發病急、傳染性強的傳染性疾病，嚴重威脅人類健康和生命安全。重癥及危重癥COVID-19患者病情重、進展快，可嚴重損害呼吸系統、循環系統及肝、腎等多個臟器功能。心臟是病毒最常累及的器官之一，發病率高，常導致病情加重，病毒造成的心肌損傷和心功能不全是反映病情嚴重程度和死亡風險的重要指標［3-4］。hs-cTnI和hs-cTnT是心肌敏感性和特異性最高的血清標志物，出現升高提示心肌損傷處于急性期，臨床上常用于急性心肌梗死及急性心肌損傷的診斷。CK、AST、LDH、CK-MB在無肝臟損傷及肌肉損傷時，反映心肌損傷亦有較高的特異性和敏感性，尤其在急性心肌梗死或病毒性心肌炎等有明顯的升高。B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）是心肌細胞分泌的一種有生物活性的激素，主要表達于心室，心力衰竭時NT-proBNP快速分泌而且半衰期長，其水平能夠反映心室壁張力及炎癥情況，在臨床上廣泛用于心力衰竭的診斷及其嚴重程度的判斷。本研究中出現心臟損傷26例（28.9%），危重癥組高達46.9%的患者出現心肌損傷，較重癥組明顯增加，差異有統計學意義。出現心功能不全的有36例（90%），其中危重組71.9%出現心功能不全，較重癥組顯著增加，說明入院時心肌損傷指標及心功能不全指標升高患者均更易進展為危重癥患者，應提高警惕并提前采取措施防止病情進一步惡化。

COVID-19患者較普通病毒感染者易出現心臟損害，考慮可能為幾個方面原因：（1）通過識別ACE2受體直接感染心肌細胞。全基因組序列分析結果表明，2019-nCov與SARS-CoV編碼的S刺突蛋白包含相似的ACE2受體結合結構域［5］。ACE2作為一種降解血管緊張素Ⅱ的單羧化酶，在肺、心臟、腎臟中高度表達［6］，故可能通過ACE2受體直接損傷心肌細胞。（2）免疫反應引起的炎癥風暴導致心臟損傷。COVID-19患者體內存在Th1與Th2反應失衡帶來的細胞炎癥風暴，組織樣本中炎癥因子IL-4、IL-10和IL-6水平升高［7］。近日，有研究結果顯示COVID-19患者外周血中T細胞存在過度激活，表現為Th17的增加和CD8 T細胞的高細胞毒性［8］。上述研究表明COVID-19患者機體存在嚴重免疫損傷。炎癥因子及細胞炎癥風暴可能參與了心力衰竭的進程，在COVID-19患者的尸檢報告也顯示，患者心臟組織存在少量炎性細胞浸潤［8］。本研究中，有高達88.9%重癥及危重癥患者hs-CRP水平明顯升高，危重癥組有96.9%患者升高，hs-CRP水平與病情嚴重程度具有相關性，體內炎癥風暴可能加重心肌損傷。（3）血栓形成及心梗的發生對心臟的損傷。急性感染后，患者體內炎癥活性增加、血小板活化、纖維蛋白溶解功能受損導致的機體凝血功能紊亂會加重心肌損傷。研究表明有高達70.14%的死亡患者出現DIC，而存活的患者只有0.6%出現彌漫性血管內凝血（DIC），有眾多研究表明D-D升高與病情的嚴重程度呈正相關［9］。本研究中，有65.6%危重癥患者出現D-D升高，較重癥組明顯增加。此外，COVID-19肺炎患者出現ARDS導致氧供需失衡、容易過負荷等亦是加劇心肌損傷和心功能不全的另一個重要因素。COVID-19患者中出現心肌損傷及心功能不全的比例高，其機制尚未完全明確，需要更多的病理學證據進一步闡明。

綜上所述，心肌損傷及心功能不全是COVID-19危重癥患者的重要臨床特征，早期實驗室指標可預警病情的嚴重程度和預后評估，以及對采取相應的治療方法具有重要的理論意義和實際意義。由于本試驗為單中心研究，收集病例資料時間較短，研究樣本量較少，受到臨床上一些限制，在統計學方面可能產生偏差，另外由于條件限制未進行所有患者的心超檢查，也缺乏實驗室指標的動態演變觀察，需要進一步采取多中心、更大樣本量、更深入的研究進行評估分析。