ANRI對射血分數降低心力衰竭患者的療效分析

朱德文 任品芳

心力衰竭是各種心臟疾病的終末期，具有較高的發病率及病死率，隨著醫學的發展，各種用于治療心力衰竭患者的藥物不斷出現，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）的應用降低了心衰病死率約20%［1］，β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的應用近一步降低了心力衰竭患者病死率約30%～35%［2］。研究發現，沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）較依那普利能進一步降低心力衰竭患者的心血管病死率或再次住院率［3］，該研究納入的樣本量大部分為歐美人群，而國內研究尤其是III期臨床試驗較少，我國人種不同，心力衰竭患者體重、飲食等均存在差異，因此探討ARNI對我國心力衰竭目標人群治療的效果及安全性至關重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入本院2018年12月1日至2019年6月1日心內科住院心力衰竭患者80例，隨機分為ANRI組（35例）和對照組（45例）。納入標準：（1）左室射血分數（LVEF）≤40%患者；（2）心功能NYHA分級Ⅱ～IV級患者；（3）氨基末端腦鈉肽原（NTPro-BNP）＞600 患者。排除標準 ：（1）LVEF＞40%患者；（2）心功能NYHA分級I級患者；（3）腎小球濾過率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2）患者 ；（4）晚期惡性腫瘤、敗血癥、腦出血、急性腦梗塞患者；（5）血鉀＞5.5mmol/L患者；（6）急性左心衰患者一般情況穩定＜12h患者；（7）隨訪數據（超聲、心電圖）丟失患者；（8）收縮壓＜100mmHg患者。所有入組患者在入組前均簽署知情同意書。

1.2 方法 ANRI組ANRI起始服用劑量為25mg，2次/d，2～4周內逐漸滴定至目標靶劑量200mg，其中入組前口服ACEI類藥物的患者在停藥36h后開始服用ANRI，急性左心衰患者在一般情況穩定12h后開始服用ANRI；對照組正常應用除ANRI外藥物優化治療，如ACEI/ARB、利尿劑、β受體阻滯劑等藥物。入組前對所有納入患者均需完善肝腎功能電解質、NTPro-BNP、心臟超聲、胸片、24h動態心電圖、動態血壓監測、6min步行試驗（6MWT）等檢查；1～6個月隨訪復查≥1次/月，每次分別再次完善上述化驗及檢查。

1.3 材料收集 收集所有患者入組前心臟超聲各項指標，包括左房內徑（LAD）、左室舒張末內徑（LVEDD）、左室射血分數（LVEF），6MWT距離，肌酐，血鉀濃度，NTPro-BNP等觀察指標值。統計動態血壓監測平均值，動態心電圖心律失常事件，通過程控回顧具有心臟起搏器患者心律失常事件，統計兩組患者因心力衰竭6個月內住院次數。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗（如果變量成非正態分布，則用非參數檢驗），多組間計量資料則采用單因素方差分析。計數資料比較采用χ2檢查，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA，LSD）法，等級資料采用COX回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料 見表1。

2.2 單因素與多因素COX回歸分析 年齡、心功能改善程度是射血分數降低心力衰竭患者再次住院的獨立預測因子，見表2。

表2 因心衰再次住院預測因子單因素與多因素COX回歸分析結果

2.3 ANRI逆轉心室重構 兩組患者在經過6個月的藥物優化治療后心臟結構均較前有縮小，服用ANRI組6個月與1個月的差值與對照組比較有明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者在射血分數及6min步行差值上，ANRI組均較對照組有明顯增加（P=0.012）。

2.4 兩組隨訪期間心律失常事件 ARNI組新出現房撲/房顫、室速、室顫事件8例（22.2%），其中2例由原來陣發性房顫轉為持續性房顫，室速3例，1例記錄室速為埋藏式心臟轉復律除顫器（ICD）誤放電所致，2例發生室顫，其中1例2次落入室顫區被心臟再同步化治療轉復律除顫器（CRT-D）識別后低能量電擊轉律，另1例雖被CRT-D識別，反復除顫6次仍不能復律后死亡。對照組早期新出現房撲/房顫、室速、室顫事件9例（20.45%），累計事件次數20次；室速4例，3例為短陣室速，自行轉律，1例持續性室速入院后經藥物轉律成功，3例發生室顫，2例急診電復律，1例系住院期間發生，電除顫、藥物轉律無效死亡，在治療半年后ARNI組患者室性心律失常事件較對照組發生次數明顯減少（P＜0.001）。

2.5 安全性分析 在6個月的治療過程中，未有因高鉀血癥、腎功能衰竭、低血壓、血管性水腫等導致停藥事件發生；對于ANRI組患者，6個月時的平均血壓、再次住院率較1個月時下降，差異有統計學意義，詳見表3。

表3 兩組血鉀濃度、肌酐水平、平均血壓值統計

表3 兩組血鉀濃度、肌酐水平、平均血壓值統計

治療時間 分組 觀察指標K（mmol/L） Cr（μmol/L） NT-ProBNP（pg/ml）收縮壓（mmHg）第1個月 ARNI組 4.2±0.4 73.3±23.3 4536.4±234.8 125±10.6對照組 3.8±0.3 76.5±19.3 4276.8±256.9 121±12.5第6個月 ARNI組 4.0±0.9 74.8±27.5 856.3±134.6 107±5.6對照組 4.0±0.4 74.6±20.2 1678.5±209.7 115±13.2

3 討論

ARNI具有很好的療效及安全性，但在國內實時研究相對較少，本資料共納入了80例射血分數降低的心力衰竭患者，在單因素與多因素COX回歸分析中發現，性別與射血分數降低心衰患者預后無明顯相關，而縱向對比來看，ARNI組在2～4周內基本能達到目標治療劑量，有研究專門統計過，發現約50%的人群能在10周內達到目標劑量，本研究入選患者入組時平均血壓偏高，可能基于這一原因2～4周內達到靶劑量人數比例較高，ARNI治療6個月后無論是心臟結構、射血分數，還是心功能分級均較起始入組時有明顯改善，一定程度上說明ANRI可以逆轉心室重構；自身對照來看，服用ARNI前后6MWT存在明顯差異，藥物服用6個月后6MWT較前明顯增加，提示患者的活動耐量有明顯提高；而對照組在上述觀察指標中前后對比變化并不明顯，在與常規藥物治療的對照組橫向比較中，作者發現ARNI治療組患者6個月與1個月的各項觀察指標變化值均優于對照組。

在所有觀察指標中，間接反映心功能的指標NTProBNP較治療前下降明顯，在PARADIGM-HF試驗中，在連續的隨訪觀察中發現，BNP/NT-ProBNP在治療初期有一定幅度上升，隨著心功能改善，NT-ProBNP/BNP水平逐漸降低［4］，本資料未觀察到NT-ProBNP上升情況，可能與隨訪的時間間隔有關。

在心律失常事件隨訪觀察中發現，隨著ARNI治療的持續，ARNI組早期在室速、室顫累計發生率相當，隨著患者心功能的穩定，心室機械重構的改善，兩治療組室性心律失常發生率逐漸下降，而ARNI治療組較對照組下降更為明顯，這可能基于心室機械重構的改善進一步改善了心臟的電重構，從而使心臟的電活動逐漸趨于穩定，在心室重構的研究方面，國外也有使用ARNI后患者室速、室顫事件明顯增加，而停藥后恢復正常個案報道［5］，基于個體差異，部分患者服用ARNI后可能在早期有致心律失常作用。

ANRI最常見的不良事件為癥狀性低血壓，本資料發現服用ANRI至目標靶劑量后患者血壓水平逐漸降低，但未有因血壓低而停藥事件發生，國外有大樣本研究提示，ARNI能降低利尿劑的使用劑量，會近一步改善患者心功能［6］。

綜上所述，ARNI在射血分數降低心力衰竭患者的應用療效明確，而長期效果需要更長的隨訪時間來證實，本資料樣本量較少，隨訪間隔時間窗寬，總體隨訪時間短，故相關數據統計可能存在偏移，這是本研究的局限性，ANRI在中國人群中的應用包括適合中國人的使用劑量需要更大樣本量、多中心、隨機雙盲研究進一步去探討。