ANRI對射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者的療效分析

朱德文 任品芳

心力衰竭是各種心臟疾病的終末期，具有較高的發(fā)病率及病死率，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，各種用于治療心力衰竭患者的藥物不斷出現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）的應(yīng)用降低了心衰病死率約20%［1］，β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用近一步降低了心力衰竭患者病死率約30%～35%［2］。研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）較依那普利能進(jìn)一步降低心力衰竭患者的心血管病死率或再次住院率［3］，該研究納入的樣本量大部分為歐美人群，而國內(nèi)研究尤其是III期臨床試驗(yàn)較少，我國人種不同，心力衰竭患者體重、飲食等均存在差異，因此探討ARNI對我國心力衰竭目標(biāo)人群治療的效果及安全性至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入本院2018年12月1日至2019年6月1日心內(nèi)科住院心力衰竭患者80例，隨機(jī)分為ANRI組（35例）和對照組（45例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%患者；（2）心功能NYHA分級Ⅱ～I(xiàn)V級患者；（3）氨基末端腦鈉肽原（NTPro-BNP）＞600 患者。排除標(biāo)準(zhǔn) ：（1）LVEF＞40%患者；（2）心功能NYHA分級I級患者；（3）腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2）患者 ；（4）晚期惡性腫瘤、敗血癥、腦出血、急性腦梗塞患者；（5）血鉀＞5.5mmol/L患者；（6）急性左心衰患者一般情況穩(wěn)定＜12h患者；（7）隨訪數(shù)據(jù)（超聲、心電圖）丟失患者；（8）收縮壓＜100mmHg患者。所有入組患者在入組前均簽署知情同意書。

1.2 方法 ANRI組ANRI起始服用劑量為25mg，2次/d，2～4周內(nèi)逐漸滴定至目標(biāo)靶劑量200mg，其中入組前口服ACEI類藥物的患者在停藥36h后開始服用ANRI，急性左心衰患者在一般情況穩(wěn)定12h后開始服用ANRI；對照組正常應(yīng)用除ANRI外藥物優(yōu)化治療，如ACEI/ARB、利尿劑、β受體阻滯劑等藥物。入組前對所有納入患者均需完善肝腎功能電解質(zhì)、NTPro-BNP、心臟超聲、胸片、24h動態(tài)心電圖、動態(tài)血壓監(jiān)測、6min步行試驗(yàn)（6MWT）等檢查；1～6個(gè)月隨訪復(fù)查≥1次/月，每次分別再次完善上述化驗(yàn)及檢查。

1.3 材料收集 收集所有患者入組前心臟超聲各項(xiàng)指標(biāo)，包括左房內(nèi)徑（LAD）、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），6MWT距離，肌酐，血鉀濃度，NTPro-BNP等觀察指標(biāo)值。統(tǒng)計(jì)動態(tài)血壓監(jiān)測平均值，動態(tài)心電圖心律失常事件，通過程控回顧具有心臟起搏器患者心律失常事件，統(tǒng)計(jì)兩組患者因心力衰竭6個(gè)月內(nèi)住院次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)（如果變量成非正態(tài)分布，則用非參數(shù)檢驗(yàn)），多組間計(jì)量資料則采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢查，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA，LSD）法，等級資料采用COX回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料 見表1。

2.2 單因素與多因素COX回歸分析 年齡、心功能改善程度是射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者再次住院的獨(dú)立預(yù)測因子，見表2。

表2 因心衰再次住院預(yù)測因子單因素與多因素COX回歸分析結(jié)果

2.3 ANRI逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu) 兩組患者在經(jīng)過6個(gè)月的藥物優(yōu)化治療后心臟結(jié)構(gòu)均較前有縮小，服用ANRI組6個(gè)月與1個(gè)月的差值與對照組比較有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者在射血分?jǐn)?shù)及6min步行差值上，ANRI組均較對照組有明顯增加（P=0.012）。

2.4 兩組隨訪期間心律失常事件 ARNI組新出現(xiàn)房撲/房顫、室速、室顫事件8例（22.2%），其中2例由原來陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)為持續(xù)性房顫，室速3例，1例記錄室速為埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)律除顫器（ICD）誤放電所致，2例發(fā)生室顫，其中1例2次落入室顫區(qū)被心臟再同步化治療轉(zhuǎn)復(fù)律除顫器（CRT-D）識別后低能量電擊轉(zhuǎn)律，另1例雖被CRT-D識別，反復(fù)除顫6次仍不能復(fù)律后死亡。對照組早期新出現(xiàn)房撲/房顫、室速、室顫事件9例（20.45%），累計(jì)事件次數(shù)20次；室速4例，3例為短陣室速，自行轉(zhuǎn)律，1例持續(xù)性室速入院后經(jīng)藥物轉(zhuǎn)律成功，3例發(fā)生室顫，2例急診電復(fù)律，1例系住院期間發(fā)生，電除顫、藥物轉(zhuǎn)律無效死亡，在治療半年后ARNI組患者室性心律失常事件較對照組發(fā)生次數(shù)明顯減少（P＜0.001）。

2.5 安全性分析 在6個(gè)月的治療過程中，未有因高鉀血癥、腎功能衰竭、低血壓、血管性水腫等導(dǎo)致停藥事件發(fā)生；對于ANRI組患者，6個(gè)月時(shí)的平均血壓、再次住院率較1個(gè)月時(shí)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

表3 兩組血鉀濃度、肌酐水平、平均血壓值統(tǒng)計(jì)

表3 兩組血鉀濃度、肌酐水平、平均血壓值統(tǒng)計(jì)

治療時(shí)間 分組 觀察指標(biāo)K（mmol/L） Cr（μmol/L） NT-ProBNP（pg/ml）收縮壓（mmHg）第1個(gè)月 ARNI組 4.2±0.4 73.3±23.3 4536.4±234.8 125±10.6對照組 3.8±0.3 76.5±19.3 4276.8±256.9 121±12.5第6個(gè)月 ARNI組 4.0±0.9 74.8±27.5 856.3±134.6 107±5.6對照組 4.0±0.4 74.6±20.2 1678.5±209.7 115±13.2

3 討論

ARNI具有很好的療效及安全性，但在國內(nèi)實(shí)時(shí)研究相對較少，本資料共納入了80例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，在單因素與多因素COX回歸分析中發(fā)現(xiàn)，性別與射血分?jǐn)?shù)降低心衰患者預(yù)后無明顯相關(guān)，而縱向?qū)Ρ葋砜?，ARNI組在2～4周內(nèi)基本能達(dá)到目標(biāo)治療劑量，有研究專門統(tǒng)計(jì)過，發(fā)現(xiàn)約50%的人群能在10周內(nèi)達(dá)到目標(biāo)劑量，本研究入選患者入組時(shí)平均血壓偏高，可能基于這一原因2～4周內(nèi)達(dá)到靶劑量人數(shù)比例較高，ARNI治療6個(gè)月后無論是心臟結(jié)構(gòu)、射血分?jǐn)?shù)，還是心功能分級均較起始入組時(shí)有明顯改善，一定程度上說明ANRI可以逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)；自身對照來看，服用ARNI前后6MWT存在明顯差異，藥物服用6個(gè)月后6MWT較前明顯增加，提示患者的活動耐量有明顯提高；而對照組在上述觀察指標(biāo)中前后對比變化并不明顯，在與常規(guī)藥物治療的對照組橫向比較中，作者發(fā)現(xiàn)ARNI治療組患者6個(gè)月與1個(gè)月的各項(xiàng)觀察指標(biāo)變化值均優(yōu)于對照組。

在所有觀察指標(biāo)中，間接反映心功能的指標(biāo)NTProBNP較治療前下降明顯，在PARADIGM-HF試驗(yàn)中，在連續(xù)的隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，BNP/NT-ProBNP在治療初期有一定幅度上升，隨著心功能改善，NT-ProBNP/BNP水平逐漸降低［4］，本資料未觀察到NT-ProBNP上升情況，可能與隨訪的時(shí)間間隔有關(guān)。

在心律失常事件隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)，隨著ARNI治療的持續(xù)，ARNI組早期在室速、室顫累計(jì)發(fā)生率相當(dāng)，隨著患者心功能的穩(wěn)定，心室機(jī)械重構(gòu)的改善，兩治療組室性心律失常發(fā)生率逐漸下降，而ARNI治療組較對照組下降更為明顯，這可能基于心室機(jī)械重構(gòu)的改善進(jìn)一步改善了心臟的電重構(gòu)，從而使心臟的電活動逐漸趨于穩(wěn)定，在心室重構(gòu)的研究方面，國外也有使用ARNI后患者室速、室顫事件明顯增加，而停藥后恢復(fù)正常個(gè)案報(bào)道［5］，基于個(gè)體差異，部分患者服用ARNI后可能在早期有致心律失常作用。

ANRI最常見的不良事件為癥狀性低血壓，本資料發(fā)現(xiàn)服用ANRI至目標(biāo)靶劑量后患者血壓水平逐漸降低，但未有因血壓低而停藥事件發(fā)生，國外有大樣本研究提示，ARNI能降低利尿劑的使用劑量，會近一步改善患者心功能［6］。

綜上所述，ARNI在射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者的應(yīng)用療效明確，而長期效果需要更長的隨訪時(shí)間來證實(shí)，本資料樣本量較少，隨訪間隔時(shí)間窗寬，總體隨訪時(shí)間短，故相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能存在偏移，這是本研究的局限性，ANRI在中國人群中的應(yīng)用包括適合中國人的使用劑量需要更大樣本量、多中心、隨機(jī)雙盲研究進(jìn)一步去探討。