膽囊結石伴血糖異常的代謝和病程特點研究

汪鴻 顧靜 祁卉卉

膽囊結石是常見病、多發病,與種族、遺傳、地域、飲食等因素有關。我國人群膽囊結石患病率＞10%［1,2］,膽囊結石常與糖尿病同時存在,國外有資料報道,糖尿病患者伴膽囊結石的比率為14%～30%［3-5］。以往研究多認為糖尿病常增加膽囊結石的發生風險［6,7］,而膽囊結石對血糖異常發生的影響少見報道。本文針對體檢人群中二者的檢出情況作進一步分析,探討二者的相關性及對疾病防治的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6～12 月某體檢中心健康體檢人群中經超聲診斷明確存在膽囊結石的患者423 例,年齡33～60 歲,男296 例,女127 例。將患者按FPG 水平分為血糖正常組(FPG＜6.1 mmol/L,249 例)及血糖異常組(FPG≥6.1 mmol/L,174 例)。

1.2 檢查方法 所有對象均測量身高、體重、BMI、SBP、DBP、腰圍、臀圍、WHR。記錄兩組患者的膽囊結石病程(＜5 年、5～10 年、＞10 年)及血糖異常組患者的血糖異常病程(＜5 年、5～10 年、＞10 年)。①貝克曼AU5400 全自動生化分析儀,血脂檢測用日本協和試劑盒,血糖檢測用上海“華可”試劑盒,尿酸檢測用日本和光試劑盒。采受檢者清晨空腹靜脈血,2 h 內分離血清,分別測定FPG、TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA。②用日本AlOKA 彩超儀做空腹膽囊檢查,膽囊結石超聲診斷標準：膽囊和(或)膽管內強回聲光團,回聲光團后伴聲影,膽囊內回聲光團依體位改變而移動。

1.3 觀察指標 統計比較兩組臨床指標(性別、年齡、BMI、WHR、SBP、DBP)、相關代謝指標(FPG、TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA),并分析兩組患者病程情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床指標比較 血糖異常組患者年齡(53.74±5.14)歲大于血糖正常組的(49.75±7.32)歲,BMI(27.25±3.65)kg/m2、WHR(0.93±0.05)、SBP(130.22±14.77)mm Hg、DBP(84.53±8.73)mm Hg 均高于對照組的(24.68±2.86)kg/m2、(0.87±0.06)、(122.75±15.71)mm Hg、(79.42±10.75)mm Hg,差異具有統計學意義(P＜0.01)；血糖正常組患者女性占比36.14%(90/249)高于血糖異常組的21.26%(37/174),差異具有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

2.2 兩組相關代謝指標比較 血糖異常組FPG、TG、TC、UA 水平均明顯高于血糖正常組,HDL-C 水平低于血糖正常組,差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者的LDL-C 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 兩組患者病程情況分析 血糖異常組患者的膽囊結石病程≥5 年者129 例(74.1%)、病程＜5 年者45 例(25.9%),血糖異常病程≥5 年者29 例(16.7%)、病程＜5 年者145 例(83.3%)。見表3。血糖正常組患者的膽囊結石病程＞10 年者45 例(18.1%),病程5～10 年者69 例(27.7%),病程＜5 年者135 例(54.2%)。

表1 兩組臨床指標比較(n,±s)

表1 兩組臨床指標比較(n,±s)

注：與血糖正常組比較,aP＜0.01

表2 兩組相關代謝指標比較(±s)

表2 兩組相關代謝指標比較(±s)

注：與血糖正常組比較,aP＜0.05

表3 血糖異常組患者的病程情況分析［n(%),n=174］

3 討論

隨著人們生活方式、飲食結構的改變,膽囊結石的發生近年來有迅速上升趨勢。就個體而言,膽囊結石的危險因素如下：隨著年齡增加,膽囊結石患病率升高,且和肥胖、腰圍的增加相關［8］,肥胖者膽囊收縮性發生改變導致危險性增加,高糖、動物脂肪、油炸食品、過量食油、過量飲酒、缺乏活動等均與膽囊結石的形成有關［9,10］。

糖尿病是膽囊結石的易患因素多見報道［3-5］,可能機制為糖尿病引起脂代謝紊亂,致高脂血癥,影響膽汁中膽固醇的飽和度,而成為膽固醇結石形成的重要因素；糖尿病所致肝細胞損傷使肝臟攝取和合成膽汁酸能力降低,使膽道膽固醇過飽和；糖尿病自主神經功能障礙,脂餐后膽囊收縮功能不良、排空延遲,使膽汁淤滯,易形成結石［11］。

本研究中,血糖異常組患者的膽囊結石病程≥5 年者129 例(74.1%)、病程＜5 年者45 例(25.9%),血糖異常病程≥5 年者29 例(16.7%)、病程＜5 年者145 例(83.3%)。血糖正常組患者的膽囊結石病程＞10 年者45 例(18.1%),病 程5～10 年 者69 例(27.7%),病 程＜5 年 者135 例(54.2%)。有作者報道［12］,膽囊結石患者膽道長期慢性炎癥,造成膽、胰管共同開口處不暢,甚至梗阻,導致膽汁胰液倒流,從而激活胰酶,引起胰腺慢性炎癥損傷；膽囊結石患者高膽囊收縮素水平是誘發胰腺炎發生的因素之一,胰腺慢性損傷可導致β 細胞功能下降產生血糖升高［13］。Sekine 等［14］的研究顯示內臟脂肪聚集在膽囊結石形成中起了重要作用,而內臟肥胖亦可導致胰島素抵抗和高胰島素血癥,本次研究也顯示,血糖異常組患者的WHR 水平高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.01)；另外,膽囊收縮是通過膽囊收縮素作用于膽囊收縮素受體而產生,由于胰島素抵抗和高胰島素血癥,膽囊可能對膽囊收縮素的感應降低；其他胰島素抵抗增加膽囊結石形成的機制可能是通過激活乙酰輔酶A 還原酶起作用,不僅導致膽囊膽汁分泌增加,也使肝臟產生膽汁增加［15］；胰島素抵抗激活了脂肪組織的脂解作用,使游離脂肪酸釋放入肝加重了肝臟胰島素抵抗,而肝臟胰島素抵抗通過膽汁膽固醇轉運蛋白表達影響膽汁膽固醇分泌,抑制膽汁酸合成酶從而減少膽汁酸合成,引起膽囊活動加強［16］,膽囊結石和胰島素抵抗相互影響、互為促進。本研究中,血糖異常組患者年齡(53.74±5.14)歲大于血糖正常組的(49.75±7.32) 歲,BMI(27.25±3.65)kg/m2、SBP(130.22±14.77)mm Hg、DBP(84.53±8.73)mm Hg 均高于對照組的(24.68±2.86)kg/m2、(122.75±15.71)mm Hg、(79.42±10.75)mm Hg,差異具有統計學意義(P＜0.01)；血糖正常組患者女性占比36.14%(90/249)高于血糖異常組的21.26%(37/174),差異具有統計學意義(P＜0.01)。血糖異常組FPG、TG、TC、UA 水平均明顯高于血糖正常組,HDL-C 水平低于血糖正常組,差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者的LDL-C 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。這與之前的研究一致［17］,提示我國城市人群代謝綜合征和膽囊結石的發生密切相關,隨著代謝綜合征各組成成分數量的增加,膽囊結石風險也隨之增加,這種情況在男性中的表現更為顯著。

在一項大型的前瞻性研究近10 年的隨訪中［12］,發現膽囊結石的存在和糖尿病風險增加相關,這種關系在有較長膽囊結石病史的患者中更為顯著,本研究在分析兩組人群的病程特點后也得出同樣觀點；和另一項歐洲人群研究(EPIC-Potsdam study)結論一致［18］。或許可以用以下機制來解釋兩者的相關性：膽囊結石的高發病率往往伴有肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗和代謝綜合征,這些和2 型糖尿病共存的危險因素是膽囊結石患者易發胰島素抵抗、糖尿病的原因；近期研究推測可能有其他機制參與其中,在一項人類和實驗動物的研究發現膽囊結石的形成與腸道菌群的關系,這個關聯可能因為膽汁酸分泌的異常,膽汁酸在調節腸道菌群正常代謝中起了關鍵作用［19］；另外幾項研究也提示,2 型糖尿病以及缺血性心臟病人群在合并膽囊結石后部分由于腸道菌群代謝紊亂而使發病風險增加［20-22］。

近年研究均認為女性膽囊結石患病率較高［23］,與女性腹型肥胖有關,膽囊結石伴糖尿病的情況在女性中是否也更為顯著呢？本研究顯示：最終伴血糖異常者女性并不比男性顯著,推測年齡＜50 歲的女性雌激素對預防胰島素抵抗、降低糖尿病發生風險起到了保護作用［24,25］,相對于女性,男性在飲酒和高脂飲食攝入方面多于女性,當長時間暴露于這些因素之后罹患糖尿病的風險顯著增加。

本次研究顯示,現存膽囊結石增加胰島素抵抗以及糖尿病發病風險,以此也提供了一個新的預防策略,首先積極預防膽囊結石,通過調整飲食結構和習慣,如控制肉類、油脂類食物比重,增加素食比重、控制飲酒攝入等。新近的研究［26］提出調整膳食中脂肪酸構成,增加ω-3 多不飽和脂肪酸可以改善膽汁膽固醇構成,可能預防膽囊結石的形成；另外,一項針對素食者的研究［27］認為,在素食男女中,年齡增加是膽囊結石發病的共同風險,男性素食者總膽紅素水平偏高,女性素食者BMI 以及酒精消耗偏高可以作為膽囊結石發生風險的預測因素,由此可見合理膳食、保持正常體重、控制飲酒始終是預防膽囊結石的基礎；另外,基于膽汁酸對腸道菌群的可能影響,通過治療基礎胃腸道疾病、調節腸道菌群等來維護胃腸道健康達到預防膽囊結石、緩解糖尿病的目的,國內一項研究顯示［21］,幽門螺桿菌感染和膽囊結石的發生亦有相關性,推測慢性炎癥可能促進膽囊結石的形成,根除幽門螺桿菌治療或許有益于膽囊結石的預防。以上針對膽囊結石的防治建議尚需更多的研究證明其可行性以及進一步闡明其潛在的生物學機制。總結上述觀點及本研究結果,可以發現膽囊結石和血糖異常存在共同的發病危險因素,如年齡增加、肥胖、高脂肪、高熱量飲食攝入等,在這些因素長期共同作用下,機體發生多種代謝紊亂,在不同時間點造成不同靶器官的損害。

綜上所述,膽囊結石與血糖異常常同時存在,可能互為因果。相對于血糖異常而言,膽囊結石普遍發病更早,易于被早期發現、治療,如果在早期積極預防膽囊結石、控制膽囊炎癥,進行藥物、飲食干預或許能緩解胰島素抵抗、糖尿病的發生,尚待大樣本臨床資料研究。