腫瘤壞死因子-α瘤內注射聯合化療治療晚期非小細胞肺癌療效觀察

仇海樂，戎冬文，賈軍梅

(山西醫科大學第一醫院腫瘤科，山西 太原 030001)

肺癌發現時多數患者分期為中晚期，失去了手術機會。對于這類不可手術切除的肺癌，由于局部瘤體大，常規化療藥物很難在瘤體局部形成有效的血藥濃度，所以常規化療對其療效甚微。目前非小細胞肺癌治療較為常用的多西他賽聯合順鉑化療方案，其有效率也只有40%左右。有動物實驗證明，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)瘤內注射對腫瘤細胞有明顯抑制作用，且安全性較高,目前，瘤內注射TNF-α聯合化療治療肺癌報道較少[1-3]。本研究擬觀察瘤內注射TNF-α聯合化療治療不可手術切除的晚期非小細胞肺癌患者瘤體變化及不良反應，以期為腫瘤微創治療、新輔助治療和轉化治療提供新途徑和新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2018年1月就診于山西醫科大學第一醫院的86例經病理學或細胞學證實為Ⅲ、Ⅳ期且不可手術切除的非小細胞肺癌患者，KPS評分>60分，預計生存時間>3個月，肝、腎和心臟功能基本正常，無嚴重并發癥，有可測量和比較的病灶。86例患者隨機均分為對照組和治療組，每組43例。2組患者的年齡、性別、臨床分期、病理類型、KPS評分等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法對照組單純采用化療：多西他賽75 mg/m2，d1，靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，d1，靜脈滴注；21 d為1周期，治療3周期。治療組在對照組相同化療的基礎上，于化療第2天給予肺部腫瘤重組改構 TNF-α(上海唯科生物制藥有限公司，50萬IU/支)瘤內注射。根據病灶位置，患者取俯或仰臥位，經計算機斷層掃描或超聲定位后選擇穿刺點，常規消毒、局麻，在計算機斷層掃描或超聲引導下刺入套管針達肺部病灶部位，然后退出針芯向內注入TNF-α。根據腫瘤直徑每1 cm給予100萬IU TNF-α，邊注射邊退針，注射完畢患者保持原體位30 min。共治療3個周期。3個周期后2組患者均行計算機斷層掃描檢查測量病灶，評估療效。

1.3 近期療效和不良反應評估方法2組均治療3周期后行影像學檢查測量病灶。按照WHO實體瘤療效評價標準，將近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，以CR+PR+SD計算疾病控制率。不良反應評定按照美國國家癌癥研究院制定的標準進行。

2 結果

2.1 2組近期療效比較治療組疾病控制率為69.8%，高于對照組的39.5%，差異有統計學意義(χ2=7.929，P=0.005)。見表2。

表2 2組近期療效比較

2.2 2組不良反應比較治療組43例患者中行瘤內注射時發生氣胸2例，氣胸量少，患者可耐受，未行穿刺引流，自行吸收。治療組和對照組腎功能異常、神經毒性、惡心嘔吐、肝功能異常、白細胞減少發生率比較差異均無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000；χ2=0.000，P=1.000；χ2=0.244，P=0.621；χ2=0.059，P=0.808；χ2=0.205，P=0.605)。

表3 2組不良反應比較 n(%)

3 討論

TNF-α主要是由脂多糖刺激巨噬細胞而分泌的一種蛋白質，是具有多種生物活性的炎性細胞因子，與其他細胞因子共同介導全身炎癥反應，參與激活機體免疫反應，致腫瘤細胞壞死[4-5]。其作用機制可能如下：1)TNF-α對腫瘤細胞在體內、體外均具有較強的細胞毒性作用，通過影響靶細胞糖代謝，引起細胞溶解，促進靶細胞死亡；2)TNF-α通過提高T細胞以及其他殺傷細胞活性，使腫瘤細胞死亡；3)TNF-α直接作用于血管內皮細胞，使血管內皮損傷，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發生出血、缺氧壞死[6-10]。局部注射治療即通過內鏡或穿刺直接將藥物注入瘤床，解決了經手術途徑植入問題，減少或避免了機體免疫排斥反應發生可能，還能夠增加腫瘤局部的藥物濃度，提高療效，同時還能減少全身用藥劑量、減輕不良反應[1-2]。

本研究通過瘤內注射TNF-α聯合化療治療不可手術切除的晚期非小細胞癌患者，并觀察患者肺部腫瘤病灶變化情況。結果顯示：治療組疾病控制率為69.8%，高于對照組的39.5%，差異有統計學意義(χ2=7.929，P=0.005)，提示通過瘤內注射可使腫瘤縮小。治療組和對照組腎功能異常、神經毒性、惡心嘔吐、肝功能異常、白細胞減少發生率比較差異均無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000；χ2=0.000，P=1.000；χ2=0.244，P=0.621；χ2=0.059，P=0.808；χ2=0.205，P=0.651)，提示瘤內注射并未增加不良反應。但瘤體注射藥物有氣胸風險，故需要謹慎操作。

綜上所述，瘤內注射TNF-α聯合化療可提高對晚期非小細胞肺癌的抗腫瘤療效，且未增加不良反應。但本研究患者樣本量較少，后續可考慮擴大樣本量進一步觀察瘤內注射TNF-α聯合化療對腫瘤的控制、藥物不良反應以及對患者長期生存的影響。