原發性透明細胞腎細胞癌肺部轉移的臨床病理分析

李 莉，黃清潔，賀佳子，李文才，陳壬寅

(鄭州大學第一附屬醫院河南省腫瘤病理重點實驗室，河南 鄭州 450052)

腎細胞癌是泌尿系統較常見的腫瘤，也是惡性程度較高的腫瘤[1]。新確診的腎細胞癌中部分患者在就診時就已發現遠處轉移[2]，而進行過根治術患者中仍有部分患者出現遠處轉移[3]。腎細胞癌最常見的轉移位置是肺部。本文通過對鄭州大學第一附屬醫院2016年1月至2018年12月收治的16例原發性透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，CCRCC)肺部轉移患者的臨床資料進行分析，提高對原發性CCRCC肺部轉移的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學第一附屬醫院2016年1月至2018年12月收治的16例原發性CCRCC肺部轉移患者的肺穿刺標本。入組前CCRCC術后患者9例，腎臟占位5例，肺部結節首發2例。其中男12例，女4例，男女比例為31?；颊吣挲g35～72歲，中位年齡58.4歲。3例有吸煙史，均為男性。均無腫瘤家族史。9例有多源性腫瘤史。病理檢查證實，13例肺部出現多發轉移，3例單發轉移。臨床表現：15例患者以肺部癥狀為首發表現，包括呼吸困難、喘息、咳嗽、咯血、胸痛等，1例患者首發癥狀為腹部不適。影像學特點：16例患者均經計算機斷層掃描(computed tomography，CT)發現肺部結節，其中13例為多發、3例為單發。見表1、圖1。

圖1 原發性CCRCC肺轉移患者CT示肺部結節

表1 16例原發性CCRCC肺部轉移患者的臨床病理資料

1.2 標本處理方法所有組織標本經質量分數4%多聚甲醛溶液固定，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，然后進行HE染色和免疫組化S-P法染色，并進行鏡下觀察。免疫組化S-P法所用抗體包括CK、Vimentin、CD10、CA9、Ki-67、PAX-8、PAX-2、EMA、CK7、RCC、TFE-3等。

1.3 病理結果肉眼觀察大體形態：原發性CCRCC呈實性，位于腎皮質。典型的原發性CCRCC大體為球形，自腎皮質呈圓形突出。腫瘤與周圍腎組織界限清楚，形成推壓式邊界和假包膜。典型病例因腫瘤細胞內富于脂質而呈金黃色，高級別腫瘤含脂質和糖原較少，并因有出血和壞死而呈多彩狀。

HE染色結果：低倍鏡下：原發性CCRCC形態多樣，最常見的是泡巢狀和腺泡狀結構。腫瘤組織中有小薄壁血管構成的網狀間隔，這一特點有助于診斷。泡巢狀結構中無腔，但在腺泡狀結構中央有一圓形腔，其內充以淡染嗜酸性漿液或紅細胞，泡巢狀和腺泡狀結構可以擴張形成大小不一囊腔。偶見腫瘤組織中出現小管結構。高倍鏡下：大多數原發性CCRCC腫瘤細胞呈多角形或呈立方形。腫瘤細胞的細胞質內有脂質和糖原，在常規制片過程中脂質和糖原溶解，使細胞質變得透明，細胞膜清楚。許多原發性CCRCC中含有少量嗜酸性細胞，這在高分化腫瘤和壞死及出血附近尤為常見。在保存及處理良好標本中，腫瘤細胞的細胞核呈圓形，大小一致，染色質細顆粒狀，均勻分布，根據不同分級，可見大小不等的核仁，偶見細胞核大而無核仁或出現奇異核。見圖2。

圖2 CCRCC患者HE染色圖片(A:×100，B: ×200，C:×100)

免疫組化染色結果：CK陽性率88.89%(8/9)，Vimentin陽性率100.00%(10/10)，CD10陽性率93.33%(14/15)，CA9陽性率100.00%(8/8)，Ki-67陽性率100.00%(15/15例)，PAX-8陽性率100.00%(14/14)，PAX-2陽性率75.00%(3/4)，EMA陽性率100.00%(5/5)，CK7陽性率0.00%(8/8)，RCC陽性率30.00%(3/10例)，TFE-3陽性率40.000%(2/5)。見圖3。

圖3 CCRCC患者HE染色和免疫組化S-P染色圖片

2 討論

腎細胞癌是來源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤[1]。相關文獻[2]表明，腎細胞癌發病相關因素有吸煙、腫瘤家族史等。本研究納入的16例原發性CCRCC肺部轉移患者中有3例男性患者有吸煙史，但均無腫瘤家族史。

我國腎細胞癌發病率自35歲后開始上升，30歲以后男性發病率高于女性[3]。本研究納入的16例原發性CCRCC肺部轉移患者年齡范圍為35～72歲，男女比例為31。

腎細胞癌早期常無明顯的臨床癥狀，大多是健康體檢時發現的。國外文獻[4]報道，腎細胞癌的肺部表現包括轉移性疾病，包括支氣管內、胸膜、實質或淋巴結轉移，胸腔積液或血胸，肺栓塞和腫瘤栓塞是腎細胞癌的另一常見表現。我們發現15例患者是以肺部癥狀為首發表現，如呼吸困難、喘息、咳嗽、咯血、胸痛等，1例首發癥狀為腹部不適。這提示原發性CCRCC肺部轉移以肺部首發癥狀較常見。本研究納入的原發性CCRCC肺部轉移與文獻報道的腎細胞癌肺部臨床表現略有不同。

腎細胞癌轉移較早，部分患者在確診就已發現轉移。最常見的轉移部位是肺部[5]。部分腎細胞癌在根治術后仍會發生遠處轉移。本研究納入的16例原發性CCRCC肺部轉移患者中9例發生在腎細胞癌根治術后，5例同時發現腎臟占位，2例以肺部結節首發。

本研究納入的16例患者中13例CT顯示雙肺多發小結節，3例顯示單側小結節。肺部轉移大多表現為雙側多發的肺部小結節,也可表現為單側肺部結節。原發性肺癌的典型CT特征是短毛刺、分葉、胸膜凹陷等[6]。而原發性CCRCC肺部轉移的CT多見邊界清楚。

病理診斷對確定疾病的病因、發病機制、病理變化、治療結局和轉歸都具有重要的臨床意義[7]。在病理診斷中，除了觀察細胞的形態變化，免疫組化技術也是病理科醫師常用的診斷技術之一。本研究免疫組化染色結果如下：CK陽性率88.89%(8/9)，Vimentin陽性率100.00%(10/10)，CD10陽性率93.33%(14/15)，CA9陽性率100.00%(8/8)，Ki-67陽性率100.00%(15/15例)，PAX-8陽性率100.00%(14/14)，PAX-2陽性率75.00%(3/4)，EMA陽性率100.00%(5/5)，CK7陽性率0.00%(8/8)，RCC陽性率30.00%(3/10例)，TFE-3陽性率40.00%(2/5)。與國外有關文獻[8]結果相似。

A: CK陽性(×100)，B: Vimentin陽性(×100)，C: CD10陽性(×200)，D: CA9陽性(×100)，E: Ki-67陽性(×100)，F: PAX-8陽性(×100)，G: PAX-2陽性(×100)，H: EMA陽性(×100)，I: CK7陰性(×100)，G: RCC陰性(×100)，K: TFE-3陰性(×100)

肺部原發性腫瘤中，具有透明細胞形態學表型：1)肺鱗癌透明細胞亞型主要是由細胞質透亮的細胞構成，但肺鱗癌透明細胞亞型免疫組化結果為P63陽性、P40陽性、PAX-8陰性、RCC陰性[9]；2)具有透明細胞形態的肺腺癌免疫組化染色結果：TTF-1、PAX-8陰性、CK7部分陽性、RCC陰性[10]。原發性CCRCC肺部轉移的病理形態學特征、免疫表型與腎細胞癌一致：PAX8、RCC均陽性，而P63、P40、TTF-1、CK7均陰性[11]；3)肺透明細胞腫瘤是肺部原發的一種較罕見的良性腫瘤,容易與肺部具有透明細胞特征的原發性癌或轉移癌相混淆[12]。肺透明細胞腫瘤是可能起源于血管周上皮樣細胞的良性腫瘤，由含有大量糖原、有豐富的透明或嗜酸性細胞質的細胞組成。透明細胞腫瘤一般無臨床癥狀，多被偶然發現。腫瘤直徑通常約2 cm。界限清楚，呈孤立性，切面紅褐色。透明細胞腫瘤由界限清楚、有豐富的透明或嗜酸性細胞質的圓形或卵圓形細胞組成。細胞核大小輕度不等，核仁可能明顯，但核分裂相通常缺乏，壞死極少出現。薄壁竇樣血管是特征性的。由于細胞質糖原豐富，通常有強的淀粉敏感的PAS陽性反應。肺透明細胞腫瘤特異性表達HMB-45，電鏡檢查顯示大量游離的和有被膜包裹的糖原顆粒。肺透明細胞腫瘤與原發性CCRCC肺部轉移的鑒別依據是：肺透明細胞腫瘤缺乏細胞的不典型性，腫瘤內呈現薄壁血竇樣血管，S-100、HMB45陽性，CK陰性，TTF-1、CK7陽性[13]。原發性CCRCC肺部轉移細胞質內可能含有糖原，但顯示細胞的不典型性或伴有腫瘤性壞死和上皮標記陽性。本研究納入的16例原發性CCRCC肺部轉移中有2例患者S-100陰性。

原發性CCRCC高級別腫瘤中腫瘤細胞形態多樣，有些細胞類似在上皮樣血管平滑肌脂肪瘤中所見的巨細胞，但CCRCC高級別腫瘤可以在肉瘤樣區域見到的梭形細胞。CCRCC通常CK、CAM5.2和EMA陽性，CA-9也常呈彌漫膜陽性。CD10細胞膜呈陽性，CK7一般呈陰性。而這些指標在血管平滑肌脂肪瘤呈陰性，血管平滑肌脂肪瘤HMB-45和SMA呈陽性。因此，免疫組化表型可以作為原發性CCRCC肺部轉移和肺部原發性透明細胞癌鑒別診斷的確診指標。

總之，原發性CCRCC術后極少發生肺部轉移，原發性CCRCC肺部轉移以肺部癥狀首發較常見，大多表現為雙側多發的肺部小結節,也可表現為單側肺部結節。另外，原發性CCRCC的首選治療方案是手術切除原發部位和轉移部位病灶。目前發生轉移的腎細胞癌治療的亮點是腫瘤免疫治療[14]，同時靶向藥物的治療也有了進展[15]。隨著新藥物的引入和個性化的治療，腎細胞癌轉移性疾病的治療效果會有更大的進展。