COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平與肺功能及生活質量的相關性研究

馮 力，蘇 然

陜西省西安市北方醫院，陜西西安 710043

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征為氣流持續性、漸進性受限，臨床表現為咳、痰、喘等癥狀，病情呈進行性發展，發病與吸入的有害顆粒及氣體成分有一定的關聯[1]。COPD是人類第三大致死因素，被公認為一種全身性疾病，可累及多個系統，病情嚴重時可影響患者的生活質量及營養狀況[2]。COPD的發病機制十分復雜，雖然近年來對其相關的病因和發病機制等有更深入的研究，但發病機制尚未完全明確，通常認為它與炎癥、氧化應激反應有著密切的關系。此外，COPD可能還與溫度驟變、自主神經功能紊亂以及患者的營養狀態等有關[3]。8-異前列腺素(8-isoprostane)是一種花生四烯酸的氧化產物，參與氧化應激與炎性反應，是反映機體氧化應激反應和炎性反應的敏感指標[4]，廣泛用于COPD、哮喘和急性肺損傷等疾病發病機制的研究中。低氧誘導因子-1α(HIF-1α)是組織在缺氧條件下產生的一種核轉錄因子，在調節氧平衡中起了重要作用[5]。有研究顯示，在哮喘和COPD等呼吸系統疾病中，HIF-1α參與炎性反應，促進炎癥介質釋放并可導致氣道重構[6]。肺表面活性蛋白D(SP-D)對多種炎癥細胞有調節作用，參與機體炎性反應和免疫調節過程，且SP-D水平可反映氣道阻塞嚴重程度[7]。基于COPD是一種累及氣道和肺組織的慢性疾病，嚴重影響了患者的生活質量，并且目前國內外關于8-isoprostane、HIF-1α及SP-D在COPD發病中的研究甚少，本研究主要探討了COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平與肺功能及生活質量的相關性，以期為COPD治療和病情評估提供新線索。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3—8月在本院呼吸內科診斷為COPD的患者64例(COPD組)。納入的患者需符合以下條件：(1)COPD的診斷依據中華醫學會呼吸病學分會2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中相關標準[8]；(2)癥狀表現為慢性咳嗽、咳痰或呼吸困難；(3)有吸煙、粉塵等危險因素接觸史；(4)經吸入支氣管擴張劑后測定的肺功能需達到第1秒用力呼氣容積與肺活量的比值(FEV1/FVC)<70%(表明氣流不可逆受限)；(5)胸部CT或X線片提示肺充氣過度。排除標準：(1)半年內有激素使用史的COPD患者；(2)合并其他肺部疾病患者；(3)合并神經系統疾病、糖尿病、肝炎及自身免疫性疾病等會引起COPD加重的患者。根據患者的不同癥狀，分為COPD穩定期組30例，COPD加重期組34例。COPD穩定期定義為患者呼吸系統癥狀穩定，日常用藥后患者咳嗽、咳痰或呼吸困難等癥狀減輕。COPD加重期表現為患者短期內喘息加重，咳嗽、咳痰劇烈，痰量逐漸增多且呈膿性，有時會伴發熱等表現，癥狀呈進行性加重，并需要調整用藥。選取同期健康受試者30例為對照組，對照組研究對象在3個月內無呼吸道感染史，入選時無呼吸道癥狀。COPD加重期組中男18例，女16例；平均年齡(63.32±9.24)歲；病程(11.26±3.45)年。COPD穩定期組中男13例，女17例；平均年齡(62.56±9.02)歲；病程(10.82±3.68)年。對照組中男14例，女16例；平均年齡(61.62±8.82)歲。3組研究對象在性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究在開展前已獲得本院倫理委員會同意，并且所有研究對象均自愿參與。

1.2方法

1.2.1肺功能、動脈血氧分壓(PaO2)及二氧化碳分壓(PaCO2)的測定 參與本研究的所有研究對象需進行肺功能檢查：研究對象坐于肺功能儀(德國EJAGER公司)前，吸入支氣管擴張劑，在肺功能技師的指導下，緩慢將肺內的氣體一次性呼出，直至呼不出氣為止。反復測定3次，讀取第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%pred)及FEV1/FVC。使用ABL800血氣分析儀檢測PaO2、PaCO2。

1.2.2血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平的檢測 所有研究對象均抽取空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min后3 000 r/min離心10 min。分離血清后采用ELISA試劑盒(上海宏葉生物科技有限公司)進行8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平的檢測。

1.2.3生活質量的評估 采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)從呼吸困難問題、對呼吸困難的描述及無法進行的活動3個維度評價各研究對象的生活質量。采用1～5分五級評分法，總分0～100分，得分越高，對生活的負面影響越大[9]。

2 結 果

2.1COPD組與對照組的肺功能、血氣分析指標及生活質量比較 COPD組患者FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2均明顯低于對照組(P<0.05)，PaCO2和SGRQ評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2不同嚴重程度COPD患者與對照者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平比較 COPD加重期組患者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平明顯高于COPD穩定期組、對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平與肺功能、血氣分析指標及SGRQ評分的相關性 COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平與FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈負相關(P<0.05)，與SGRQ評分呈正相關(P<0.05)，與PaCO2無相關性(P>0.05)。見表3。

表1 COPD組與對照組的肺功能、血氣分析指標及生活質量比較

表2 不同嚴重程度COPD患者與對照者血清8-isoprostane、HIF-1α及SP-D水平比較

表3 COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平與肺功能、血氣分析指標及SGRQ評分的相關性分析

2.4COPD患者血清8-isoprostane、HIF-1α、SP-D水平間的相關性 COPD患者血清8-isoprostane水平與HIF-1α呈正相關(r=0.620,P<0.05)，與SP-D呈正相關(r=0.759,P<0.05)，HIF-1α水平與SP-D呈正相關(r=0.529,P<0.05)。

3 討 論

COPD是一種嚴重危害人類健康的常見呼吸系統疾病，其發病機制復雜，通常認為炎癥、氧化應激反應在COPD發病中起主要作用。肺功能檢測是診斷COPD的重要手段，SGRQ評分反映了COPD患者的生活質量。本文主要探討COPD患者血清炎癥因子、氧化應激相關因子與肺功能及生活質量的關系，以期為患者的病情評估及治療提供新的線索。本研究顯示，COPD組患者FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2均明顯低于對照組(P<0.05)，PaCO2和SGRQ評分明顯高于對照組(P<0.05)。以上肺功能、血氣分析指標結果符合COPD患者的肺功能特征，而SGRQ評分結果也說明COPD患者的生活質量降低。

8-isoprostane是氧化應激反應中不可或缺的異前列腺素之一，參與花生四烯酸脂質過氧化過程，顯示了氧化應激反應的進程[10]。有研究發現，8-isoprostane在血小板和血管平滑肌中可放大去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ的收縮作用，引起氣道非特異性反應[11]。有研究報道，在Ⅰ型糖尿病患者中，8-isoprostane通過增加對氣管收縮物的敏感性，參與氧化應激過程從而引起氣道高反應[12]。還有研究表明，8-isoprostane促進β2整聯蛋白介導人類粒細胞的黏附作用來直接加重肺部的炎性反應[13]。本研究結果顯示，COPD加重期患者血清8-isoprostane水平明顯高于COPD穩定期患者、對照者(P<0.05)。這說明在COPD患者中存在氧化應激反應，但在COPD加重期氧化應激反應更加劇烈，帶來的損傷也更重，也說明氧化應激損傷在COPD發病及發展中起著重要的作用。本研究結果還顯示，COPD患者血清8-isoprostane水平與FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈負相關(P<0.05)，與SGRQ評分呈正相關(P<0.05)。這說明8-isoprostane水平越高，患者肺功能越差，生活質量越差。

缺氧是COPD發生、發展中的重要病理基礎。HIF-1α是一種缺氧調控核轉錄因子，參與氧化應激反應、炎性反應，導致COPD快速進展，并使機體適應缺氧環境[14-16]。本研究結果顯示，COPD加重期患者血清HIF-1α水平明顯高于COPD穩定期患者、對照者(P<0.05)。這說明隨著COPD癥狀的加重，患者缺氧情況加重，HIF-1α水平明顯升高。其中可能的原因為缺氧時HIF-1α表達增高，調控下游相關基因表達，使舒縮血管物質失衡，導致收縮血管物質占據優勢，進而引起肺血管持續收縮，出現缺血性肺動脈高壓、呼吸衰竭等癥狀[17-18]，而隨著缺氧加重，肺動脈高壓及呼吸衰竭等癥狀更加嚴重。COPD患者血清HIF-1α水平與FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈負相關(P<0.05)，與SGRQ評分呈正相關(P<0.05)。這說明HIF-1α水平越高，患者肺功能越差，生活質量越差，HIF-1α可在一定程度上反映不同時期COPD患者的肺功能及生活質量。

SP-D是最近在COPD中研究較多的一種肺表面活性蛋白，它主要參與炎性反應、氧化應激反應和細胞凋亡等過程。COPD患者的肺血管壁通透性增加,SP-D與連接不緊密的肺表面磷脂分離,通過肺氣-血屏障進入血液循環,使血液SP-D水平增加[16]。本研究結果顯示，COPD加重期患者血清SP-D水平均明顯高于COPD穩定期患者、對照者(P<0.05)。其中可能的機制：COPD加重期患者在缺氧狀態下，血氧飽和度逐漸降低導致Ⅱ型肺泡細胞損傷，在氧化應激反應及慢性炎癥的作用下，肺泡毛細血管滲透性進一步增加，導致外周循環血液SP-D水平增加[19-20]。本研究發現，COPD患者血清SP-D水平與FEV1%pred、FEV1/FVC和PaO2呈負相關(P<0.05)，與SGRQ評分呈正相關(P<0.05)。這說明SP-D也可以反映患者的肺功能及生活質量。

本研究結果顯示，COPD患者血清8-isoprostane水平與HIF-1α呈正相關(P<0.05)，與SP-D呈正相關(P<0.05)，HIF-1α水平與SP-D呈正相關(P<0.05)。這說明8-isoprostane、HIF-1α和SP-D可協同提示COPD患者肺功能以及生活質量，即三者水平升高，提示COPD患者肺功能受損，生活質量下降。

綜上所述，8-isoprostane、HIF-1α和SP-D參與COPD的氧化應激過程，隨著COPD病情的加重，8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平也隨之升高，并在一定程度上協同反映COPD患者的肺功能狀況及生活質量。檢測8-isoprostane、HIF-1α和SP-D水平可為判斷COPD患者病情提供參考。