鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑聯合胰島素治療1型糖尿病療效與安全性的Meta分析

羅婕 王可可 姜明燕

摘 要 目的：系統評價鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑聯合胰島素治療1型糖尿病（T1DM）的療效與安全性，為臨床T1DM治療提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、ClinicalTrials、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫與萬方數據庫，檢索時限均為各數據庫自建庫起至2020年2月，收集在胰島素基礎治療的基礎上，SGLT-2抑制劑（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療T1DM的隨機對照試驗（RCT）。對符合納入標準的文獻進行資料提取，采用Cochrane風險偏倚評估工具5.1.0進行質量評價后，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結果：共納入11項RCT，合計7 003例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低值[SMD=-0.49，95%CI（-0.53，-0.44），P<0.001]、HbA1c水平降低值≥0.5%且未發生嚴重低血糖的患者比例[OR=3.93，95%CI（3.49，6.21），P<0.001]、HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例 [OR=2.65，95%CI（2.25，3.12），P<0.001]、HbA1c水平<7.0%的達標率 [OR=2.85，95%CI（2.44，3.33），P<0.001]、體質量降低值 [SMD=-0.83，95%CI（-0.96，-0.70），P<0.001]均顯著大于或高于對照組，每日胰島素用量、空腹血糖、餐后血糖、收縮壓、舒張壓的降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義（P≤0.011）。試驗組患者總體不良反應發生率[OR=1.14，95%CI（1.04，1.26），P=0.007]、SGLT-2抑制劑相關的不良反應發生率[OR=2.17，95%CI（1.75，2.99），P<0.001]、嚴重不良反應發生率[OR=1.48，95%CI（1.24，1.77），P<0.001]、生殖器感染發生率[OR=3.84，95%CI（3.14，4.69），P<0.001]、腹瀉發生率[OR=1.47，95%CI（1.09，1.97），P=0.011]、體液減少相關不良反應發生率[OR=2.05，95%CI（1.37，3.08），P=0.001]、酮癥相關不良反應發生率[OR=4.18，95%CI（3.15，5.55），P<0.001]、酮癥酸中毒發生率[OR=4.33，95%CI（3.01，6.23），P<0.001]、嚴重酮癥酸中毒發生率[OR=5.06，95%CI（2.61，9.81），P<0.001]均顯著高于對照組，差異均有統計學意義;兩組患者低血糖、嚴重低血糖、尿路感染、腎損傷的發生率比較，差異均無統計學意義。結論：SGLT-2抑制劑用于T1DM的聯合治療，可顯著改善患者血糖水平，降低體質量、減少每日胰島素用量、降低收縮壓和舒張壓，且不增加低血糖、尿路感染、腎損傷的發生風險，但總體不良反應、生殖器感染、腹瀉、酮癥酸中毒等不良反應的發生風險增加，需予以關注。

關鍵詞 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑;1型糖尿病;糖化血紅蛋白;體質量;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter 2 （SGLT-2） inhibitors combined with insulin in the treatment of type 1 diabetes mellitus （T1DM）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of T1DM. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase， Clinical Trials， CNKI， CBM and Wanfang database， randomized controlled trials （RCT） about SGLT-2 inhibitor （trial group） versus placebo （control group） in the treatment of T1DM based on insulin treatment were collected during the inception to Feb. 2020. After data extraction of literatures met inclusion criteria， Cochrane risk bias evaluation tool 5.1.0 was used to evaluate its quality， and Meta-analysis was perfomed by using Stata 12.0 software. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， involving 7 003 patients. The results of Meta-analysis showed that the decrease of HbA1c [SMD=-0.49，95%CI（-0.53，-0.44），P<0.001]， the proportion of patients with ?HbA1c≥0.5% and without severe hypoglycemia [OR=3.93，95%CI（3.49，6.21），P<0.001]， the proportion of patients with HbA1c≥0.5% [OR=2.65，95%CI（2.25，3.12），P<0.001]， the target rate of HbA1c level<7.0% [OR=2.85，95%CI（2.44，3.33），P<0.001] and the decrease of body weight [SMD=-0.83，95%CI（-0.96，-0.70），P<0.001] in trial group were significantly larger or higher than control group; the decrease values of daily insulin dosage， fasting blood glucose， postprandial blood glucose， systolic blood pressure and diastolic blood pressure in trial group were significantly higher than those in the control group， with statistical significance （P≤0.011）. The total incidence of ADR [OR=1.14，95%CI（1.04，1.26），P=0.007]， the incidence of SGLT-2 inhibitor related ADR [OR=2.17，95%CI（1.75，2.99），P<0.001]， the incidence of severe ADR [OR=1.48，95%CI（1.24，1.77），P<0.001]， the incidence of genital infection [OR=3.84，95%CI（3.14，4.69），P<0.001]， the incidence of diarrhea [OR=1.47，95%CI（1.09，1.97），P=0.011]， the incidence of fluid reduction related ADR [OR=2.05，95%CI（1.37，3.08），P=0.001]， the incidence of ketosis related ADR [OR=4.18，95%CI（3.15，5.55），P<0.001]， the incidence of ketoacidosis [OR=4.33，95%CI（3.01，6.23），P<0.001] and the incidence of severe ketoacidosis [OR=5.06，95%CI（2.61，9.81），P<0.001] were significantly higher than control group， with statistical significance. There was no statistical significance in the incidence of hypoglycemia， severe hypoglycemia， urinary tract infection or kidney injury between 2 groups. CONCLUSIONS： SGLT-2 inhibitors for the treatment of T1DM can significantly improve the blood glucose， reduce body weight and daily insulin dose， lower systolic blood pressure and diastolic blood pressure， while dose not increase the risk of hypoglycemia， urinary tract infections and renal impairment but increase the risk of total ADR as well as the risk of ADR such as genital infection， diarrhea， ketoacidosis， to which should be paid attention.

KEWORDS ? Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors; Type 1 diabetes mellitus; Glycosylated hemoglobin; Body weight; Therapeutic efficacy; Safety; Meta-analysis

1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種由于內源性胰島素絕對缺乏引起慢性高血糖和進行性代謝紊亂的自身免疫性疾病[1]。目前，T1DM在臨床上的主要治療手段是胰島素替代療法，但胰島素易造成低血糖和體質量增加等不良反應，患者依從性低，而且不能阻止或延緩胰島功能的進一步破壞，導致T1DM患者難以維持理想的血糖水平[1-4]。非胰島素輔助降糖治療通過其他機制降低血糖，可以減少低血糖及其他不良反應的發生，增加患者依從性[1]。現在批準用于T1DM的非胰島素輔助降糖治療藥物仍十分有限。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（Sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制劑（如坎格列凈、卡格列凈、達格列凈、恩格列凈、依格列凈、魯格列凈、托格列凈、雷莫列凈、舍格列凈、索格列凈、埃格列凈等）可通過抑制腎臟中葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出從而達到降低血糖的作用[2]，該類藥在多個國家已批準上市用于2型糖尿病（T2DM）治療[3]，其作用機制使其用于T1DM患者能同樣獲益[4]。但該類藥有增加T2DM患者酮癥風險的報道[5-6]，在T1DM患者中是否會增加酮癥及低血糖等的發生率仍需探討。為了進一步探究SGLT-2抑制劑用于T1DM患者輔助治療的療效與安全性，本研究篩選國內外SGLT-2抑制劑應用于T1DM的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，為臨床T1DM治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

RCT，無論是否采用盲法均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象

T1DM患者，需符合1997年美國糖尿病協會（ADA）糖尿病診斷標準或1998年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準;患者性別不限，年齡≥18歲。

1.1.3 干預措施

兩組患者均給予聯合胰島素基礎治療。在此基礎上，試驗組患者給予SGLT-2抑制劑;對照組患者給予安慰劑或其他口服降糖藥物。兩組患者療程≥12周。

1.1.4 結局指標

療效指標：①糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低值;②HbA1c水平降低值≥0.5%且未發生嚴重低血糖的患者比例;③HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例;④HbA1c水平<7.0%的達標率;⑤體質量降低值;⑥每日總胰島素用量降低值;⑦每日基礎胰島素用量和每日餐后胰島素用量降低值;⑧空腹血糖（FPG）降低值;⑨餐后血糖（PPG）降低值;⑩收縮壓（SBP）降低值;11舒張壓（DBP）降低值。安全性指標：12低血糖發生率;13嚴重低血糖發生率;14總體不良反應發生率;15SGLT-2抑制劑相關不良反應發生率;16嚴重不良反應發生率;17尿路感染發生率;18生殖器感染發生率;19腎損傷發生率;20腹瀉發生率;21體液減少相關不良反應發生率;22酮癥相關不良反應發生率;23酮癥酸中毒發生率;24嚴重酮癥酸中毒發生率。

1.1.5 排除標準

①非RCT;②非T1DM患者;③藥動學研究、綜述、會議摘要;④不包含相關結局指標的研究;⑤結果數據形式不規范無法利用或未獲得全文的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane 圖書館、Embase、ClinicalTrials、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）與萬方數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫起至2020年2月。英文檢索詞包括“Type 1 diabetes”“ Insulin dependent diabetes mellitus”“Sodium glucose co-transporter 2”“SGLT-2 inhibitor”“Empagliflozin”“Ipragliflozin”“Canagliflozin”“Dapagliflozin”“Tofogliflozin”“Luseogliflozin”“Sotagliflozin”“Remogliflozin”“Sergliflozin”“Ertugliflozin”，中文檢索詞包括“1型糖尿病”“SGLT-2抑制劑”“坎格列凈”“卡格列凈”“達格列凈”“恩格列凈”“依格列凈”“魯格列凈”“托格列凈”“雷莫列凈”“舍格列凈”“索格列凈”“埃格列凈”。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1 資料提取

分別由兩位研究者根據制定的納入與排除標準對文獻進行篩選、提取并交叉核對。若存在分歧，通過討論解決或由第三人裁決。對符合納入排除標準的文獻進行數據提取，包括作者、發表年份、臨床試驗編號、研究持續時間、研究對象例數、研究對象平均年齡、研究對象平均HbA1c水平、研究對象平均體質量指數、干預措施、基礎治療、文獻中記錄的所有結局指標。

1.3.2 質量評價

兩位研究者根據Cochrane風險偏倚評估工具5.1.0[7]分別對納入的研究進行風險偏倚評價并交叉核對。評價包括以下6個方面：①是否隨機分配;②是否分配隱藏; ③是否采用盲法;④結果數據是否完整;⑤有無選擇性報告研究結果;⑥其他偏倚。

1.4 統計學方法

采用STATA 12.0統計學軟件進行Meta分析。計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）表示，計數資料采用比值比（OR）及其95%CI表示。對納入研究進行異質性檢驗，若P≥0.10，I 2≤50%，提示各研究間不存在統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析;若P<0.10，I 2>50% ，提示各研究間存在異質性，則可先通過亞組分析探究異質性來源，若異質性對結果無實質性影響，再采用隨機效應模型進行Meta分析。采用倒漏斗圖和Eggers對稱性檢驗進行發表偏倚分析;同時進行敏感性分析。檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索流程與納入研究基本信息

共檢索到中英文獻3 989篇，剔除重復文獻后剩余3 014篇文獻;依次閱讀題目、摘要后剩余120篇文獻;閱讀全文，根據納入排除標準篩選后，最終納入11篇（項）研究[8-19]。其中文獻[12]和文獻[13]為2項獨立的研究，但其結果均發表在文獻[11]中，故分別予以統計，同時納入了文獻[11]，因此全文涉及到該項研究的研究數和文獻數不一致。11項研究共包含7 003例患者，均納入Meta分析。文獻檢索流程圖見圖1;納入的研究均為英文報道，其基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

納入的11項研究[8-19]均明確了具體隨機及分配隱藏的方法;1項研究[9]未詳細描述盲法，其余研究均有詳細描述，對照組均給予安慰劑治療;11項研究結果數據均完整; 5項研究[8-9，14，16-17]無選擇性報告風險，其余6項研究[10-13，15，18-19]不清楚選擇性偏倚是否存在;所有研究均有藥企支持，其他偏倚風險不清楚。方法學質量評價結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HbA1c相關結局指標

①HbA1c水平降低值。11項研究（7 014例患者）[8-19] 均報道了HbA1c水平降低值。各研究間無統計學異質性（I 2=21.0%，P=0.190），采用固定性效應模型合并效應量分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者HbA1c水平降低值顯著大于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.49，95%CI（-0.53，-0.44），P<0.001]，詳見圖4（圖中a、b、c分別對應低、中、高劑量組，下同）。

②HbA1c水平降低值≥0.5%且未發生嚴重低血糖的患者比例。4項研究（3 275例患者）[9-13]報道了HbA1c水平降低值≥0.5%且未發生嚴重低血糖的患者比例，各研究結果存在統計學異質性（I 2=87.8%，P<0.001）。通過亞組分析探究異質性來源發現，異質性對結果無實質性影響，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者該比例顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.93，95%CI（3.49，6.21），P<0.001]，詳見表2。

③ HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例。4項研究（2 083例患者）[8-10，18]報道了HbA1c水平降低值≥0.5%的患者比例，各研究間無統計學異質性（I 2=8.9%，P=0.361），采用固定性效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者該比例顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.65，95%CI（2.25，3.12），P<0.001]，詳見表2。

④HbA1c水平<7.0%的達標率。7項研究（5 004例患者）[8-10，15-17，19]報道了HbA1c水平<7.0%的達標率，各研究間無統計學異質性（I 2=5.3%，P=0.393），采用固定性效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者該達標率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.85，95%CI（2.44，3.33），P<0.001]，詳見表2。

2.3.2 體質量降低值

9項研究（5 516例患者）[8-14，16-18]報道了體質量降低值，各研究間存在統計學異質性（I 2=84.3%，P<0.001）。通過亞組分析探究異質性來源發現，異質性對結果無實質性影響，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者體質量降低值顯著大于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.83，95%CI（-0.96， ?-0.70），P<0.001]，詳見圖5。

2.3.3 其他療效指標

其他療效指標的Meta分析匯總結果見表3。由表3可知，試驗組患者各指標降低值均顯著大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.001）。

2.3.4 安全性指標

安全性指標的Meta分析匯總結果見表4。由表4可知，試驗組患者總體不良反應發生率[OR=1.14，95%CI（1.04，1.26），P=0.007]、SGLT-2抑制劑相關的不良反應發生率[OR=2.17，95%CI（1.75，2.99），P<0.001]、嚴重不良反應發生率[OR=1.48，95%CI（1.24，1.77），P<0.001]、生殖器感染發生率[OR=3.84，95%CI（3.14，4.69），P<0.001]、腹瀉發生率[OR=1.47，95%CI（1.09，1.97），P=0.011]、體液減少相關不良反應發生率[OR=2.05，95%CI（1.37，3.08），P=0.001]、酮癥相關不良反應發生率[OR=4.18，95%CI（3.15，5.55），P<0.001]、酮癥酸中毒發生率[OR=4.33，95%CI（3.01，6.23），P<0.001]、嚴重酮癥酸中毒發生率[OR=5.06，95%CI（2.61，9.81），P<0.001]均顯著高于對照組，差異均有統計學意義;兩組患者其他不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4 發表偏倚評價和敏感性分析

以HbA1c水平降低值為指標繪制倒漏斗圖進行偏倚分析，結果各研究散落分布，對稱性較好，詳見圖6;Eggers對稱性檢驗結果P=0.617，表明差異無統計學意義，不存在發表偏倚，詳見圖7。

通過逐一剔除單個納入文獻進行敏感性分析，發現效應量合并結果并未發生翻轉，提示結果較穩定。

3 討論

本研究應用Meta分析的方法系統評價了SGLT-2抑制劑聯合胰島素治療T1DM的療效與安全性。與安慰劑組相比，SGLT-2抑制劑組患者HbA1c水平、體質量、每日總胰島素用量、每日基礎胰島素用量、每日餐后胰島素用量、FPG、PPG、SBP、DBP均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組患者低血糖、嚴重低血糖、尿路感染、腎損傷的發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;而試驗組患者總體不良反應、SGLT-2抑制劑相關不良反應、嚴重不良反應、生殖器感染、酮癥相關不良反應、酮癥酸中毒、嚴重酮癥酸中毒、腹瀉、體液減少相關不良反應的發生率均顯著升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。以上結果表明，SGLT-2抑制劑聯合胰島素用于T1DM患者的治療能改善其血糖水平，對肥胖患者獲益較大;且不增加低血糖、尿路感染、腎損傷的發生風險，但臨床使用仍需密切關注患者生殖器感染、酮癥等其他不良反應的發生。

經檢索發現，已發表數篇關于SGLT-2抑制劑聯合胰島素用于T1DM治療的Meta分析。其中Musso G等[21]納入6項索格列凈的RCT，評價索格列凈用于T1DM治療的療效和安全性;Langford BE等[22]納入7項關于SGLT-2抑制劑（達格列凈、恩格列凈、索格列凈）的RCT，評價SGLT-2抑制劑用于T1DM治療的療效和安全性;Yamada T等[23]納入8項SGLT-2抑制劑（坎格列凈、達格列凈、恩格列凈、索格列凈）的RCT，評價其療效和安全性。本文相比上述發表的Meta分析，在納入RCT時更加嚴格，所有RCT的試驗時間均在12周以上;納入SGLT-2抑制劑包括坎格列凈、達格列凈、恩格列凈、依格列凈、索格列凈等，共涉及11項RCT，且將所有劑量的結果均納入分析。同時，本文納入的結局指標較多，包括HbA1c水平相關指標、體質量、每日總胰島素用量降低值等主要指標;同時納入多個附加指標，包括FPG、PPG、SBP、DBP的降低值等。此外，本文對安全性指標的分析更加全面。

本研究仍存在一定的局限性，如納入的部分研究信息不足，缺少FPG、PPG等輔助結局指標信息;納入的T1DM患者病程普遍較長、年齡跨度較大，還需要更多不同年齡階段患者的研究提供支持;納入的研究均有藥企支持，不排除有夸大療效的可能，但從試驗設計、實施和報告中并未發現高偏倚風險，且偏倚分析也未見任何高偏倚風險的證據;不同劑量和不同治療周期的療效和安全性還有待進一步研究;部分臨床研究還未結束，與其他非胰島素輔助治療的療效與安全性對比研究可在后續進行探討。

綜上所述，SGLT-2抑制劑聯合胰島素用于T1DM的治療相比于單純胰島素治療，可顯著降低HbA1c水平、體質量、每日總胰島素用量、FPG、SBP等指標水平，且不增加低血糖的發生率，但酮癥酸中毒、生殖器感染、總體不良反應的發生率仍較高。SGLT-2抑制劑可作為T1DM患者的胰島素聯合治療藥物，但臨床使用仍需密切關注其在T1DM中的用藥風險，對于酮癥風險高、反復酮癥酸中毒病史、生殖器感染的T1DM患者建議謹慎使用，并在用藥過程中予以密切關注。以上結論受納入研究方法學質量和樣本量限制，有待后期納入更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

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（收稿日期：2020-07-23 修回日期：2020-10-21）

（編輯：劉明偉）