酪氨酸激酶抑制劑相關治療藥物監測的研究進展

張曉旭 郭志燁 繳萬里 褚智君 劉曉紅 侯林中

摘 要 目的：了解酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在治療藥物監測（TDM）方面的研究進展，為促進其臨床合理用藥提供參考。方法：以“酪氨酸激酶抑制劑”“治療藥物監測”“血藥濃度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed等數據庫中組合檢索2000年7月-2020年7月發表的相關文獻，從藥動學/藥效學、藥物相互作用、暴露與療效/毒性和常用檢測方法等方面對主要TKIs相關TDM的現有證據進行總結。結果與結論：TKIs主要包括伊馬替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、達沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼等藥物。TKIs的藥動學在個體間差異較大，且飲食、吸煙、性別等因素均會影響其藥動學參數;藥物之間的相互作用可能會引起TKIs藥物暴露量的變化，導致患者出現TKIs血藥濃度過高或過低的情況。多數TKIs藥物將谷濃度（cmin）值作為其監測濃度，權衡療效與毒性反應。雖然TKIs的暴露量與療效/毒性之間具有相關性，但確切關系尚不清楚。TKIs常用的定量分析方法為高效液相色譜結合紫外檢測、液相色譜串聯質譜和酶聯免疫吸附測定法等。目前，對TKIs的TDM研究仍處于探索階段，仍需要進一步研究以確定其治療窗口，以實現TKIs的常規監測并制訂相關共識指南，從而促進其臨床合理用藥。

關鍵詞 酪氨酸激酶抑制劑;治療藥物監測;血藥濃度;藥動學;藥效學;藥物相互作用

酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是在20世紀90年代初發展起來的一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，如伊馬替尼作為第一個TKIs，用于治療慢性粒細胞白血病（CML），徹底改變了對CML的治療效果，大大提高了機體的存活率[1]。TKIs作為一種靶向治療藥物，臨床獲益巨大，但由于其耐藥性和毒性而導致的治療失敗時有報道[2]。研究表明，TKIs表現出較高的藥動學差異性，可能是由于食物攝入、聯合用藥、疾病或其他因素所致，這種藥物暴露水平的變化將導致藥物毒性的產生或治療效果不佳，故TKIs的血藥濃度比給藥劑量更能預測治療反應[2]。越來越多的藥動學/藥效學研究表明，血藥濃度與臨床結果之間存在相關性。治療藥物監測（TDM）被認為是評估臨床結果和指導個體化給藥的重要技術。許多研究強調TDM對TKIs的臨床應用非常有益，故TDM可能為TKIs個體化治療和通過劑量調整改善臨床反應提供一個有用的工具[3]。因此，筆者以“酪氨酸激酶抑制劑”“治療藥物監測”“血藥濃度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed等數據庫中組合檢索2000年7月-2020年7月發表的相關文獻，從藥動學/藥效學、藥物相互作用、暴露與療效/毒性和常用檢測方法等方面對常用TKIs相關TDM的現有證據進行總結，以期更好地定義TKIs的濃度-效應關系，最大限度地提高TKIs的療效并減少其毒性，從而促進其臨床合理使用。

1 TKIs

TKIs是以受體酪氨酸激酶為靶點的小分子藥物，其作用機制是與三磷酸腺苷（ATP）競爭性地結合激酶域的ATP結合位點，來阻止或減少酪氨酸激酶的磷酸化，最終實現抵抗腫瘤增殖的作用。TKIs與傳統細胞毒類抗癌藥比較，具高選擇性、不良反應少等特點，廣泛用于CML、胃腸間質瘤（GIST）、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、 肝細胞癌（HCC）、腎癌（RCC）等的治療[4]。目前，小分子TKIs在癌癥的治療中已經取得了巨大的進展，并有望克服腫瘤多藥耐藥性，實現安全、個體化的給藥，在癌癥治療領域發揮更重要的作用[5]。

2 TDM

TDM最初僅用于分析臨床毒物，現在已經逐步發展為指導臨床合理用藥的重要工具。其可對治療指數窄、毒性作用強、個體差異大的藥物進行血液或其他體液的藥物濃度監測，以指導臨床制訂個體化給藥方案，提高藥物治療水平，達到臨床安全、有效、合理用藥的目的。目前，臨床上開展TDM的藥物主要有免疫抑制劑類藥物、精神類藥物、抗腫瘤類藥物、心血管類藥物、抗真菌類藥物及抗生素等，TDM為這些藥物的臨床合理使用提供了重要依據[6]。

TDM的臨床應用主要建立在藥物的藥效學和藥動學研究基礎之上。TDM通過及時監測患者的血藥濃度[主要參數包括坪濃度、峰濃度（cmax）、谷濃度（cmin）以及血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）等]，能更早判斷患者是否存在治療失敗、療效不佳或過量中毒的風險，并通過明確的量效（毒）關系，建立血藥濃度與療效/毒性之間的關系;同時還要考慮聯合用藥時，藥物的相互作用對藥物療效及毒性的影響;其核心是利用光譜法、色譜法和免疫法等現代分析技術檢測如血液、唾液和尿液中藥物或代謝產物的濃度[6]。

3 主要TKIs藥物的TDM

3.1 伊馬替尼

伊馬替尼于2001 年經美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，主要用于CML、GIST和SCLC的治療;其口服生物利用度可高達98%，且不受進食影響，給藥后2～4 h血藥濃度可達到cmax[7]。伊馬替尼主要經體內細胞色素P450（CYP）3A4 和 CYP3A5代謝，其由CYP3A4代謝為主要活性代謝物N-去甲基代謝物（CGP74588），后者的體外效力與伊馬替尼相似[8]。伊馬替尼和去甲基伊馬替尼的半衰期分別約為18 h[9]和40 h[10]。

AUC可作為伊馬替尼治療反應的重要預測因子。伊馬替尼的AUC、cmax和cmin相互關聯，cmin隨時間的變化較小（與cmax比較），且比 AUC更容易監測，故應監測其cmin[11]。伊馬替尼在至少連續服藥29 d后達到穩態[12]，在穩態條件下，于給藥后（24±2） h取血，所測濃度即為其cmin[13]。目前，伊馬替尼有效濃度范圍尚未明確，有報道稱，治療CML時其cmin>1 000 ng/mL、治療GIST時其cmin>1 100 ng/mL的臨床療效更佳，可參考TDM結果進行用藥劑量的調整[14]。伊馬替尼的cmin與眶周和肢體水腫、貧血和皮疹顯著相關[13]，當cmin>3 180 ng/mL時，Ⅲ/Ⅳ級不良反應發生率較高[15]。故有研究認為，伊馬替尼cmin的最佳目標濃度范圍應為 1 000～3 000 ng/mL[16]。而1項研究認為，cmin上限應為1 500 ng/mL，建議治療血藥濃度范圍為1 000～1 500 ng/mL，但這一結論需要進一步的驗證，以達成伊馬替尼cmin耐受性閾值的共識[17]。

伊馬替尼的TDM結果可指導CML患者用藥：對于cmin>1 000 ng/mL但療效不佳者，建議更換為第二代TKIs（如尼羅帕尼或達沙帕尼）治療;對于cmin<1 000 ?ng/mL、療效不佳且無明顯不良反應者，建議將伊馬替尼日劑量上調至500～800 mg;對于cmin<1 000 ng/mL但出現水腫、皮疹等嚴重不良反應的患者，建議更換為第二代TKIs治療;對于cmin>1 000 ng/mL且出現嚴重不良反應的患者，建議其日劑量逐次下調 100 mg或200 mg，或調整給藥間隔時間，從而降低不良反應的發生率[16]。

食物對伊馬替尼的吸收無顯著影響，但接受胃切除術的患者伊馬替尼血藥濃度顯著降低，可能與胃腸系統轉運時間減少或胃酸分泌不足有關[8]。CYP3A4代謝藥物可與伊馬替尼發生相互作用，從而影響伊馬替尼的血藥濃度，例如利福平、苯妥英可通過誘導CYP3A4使伊馬替尼藥物暴露減少;CYP3A4抑制劑酮康唑可提高伊馬替尼暴露量，使后者cmax和AUC分別升高了26%和40%[18]。

目前，伊馬替尼的血藥濃度的檢測手段主要有高效液相色譜結合紫外檢測（HPLC-UV）、液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）和酶聯免疫吸附測定（ELISA）等定量分析方法，要求其質量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.2 厄洛替尼

厄洛替尼于2004年經美國FDA批準上市，主要用于轉移性NSCLC和晚期、不可切除或轉移性胰腺癌的治療;其口服后吸收良好，給藥后2～4 h達到cmax;由于厄洛替尼的吸收可能受食物的影響，其生物利用度從60%～100%不等;厄洛替尼具有較高的親脂性，血漿蛋白的結合率約為95%，因此同時給予具有較高的血漿蛋白結合藥物可導致未結合的厄洛替尼血藥濃度改變;其主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，主要藥理活性代謝物為OSI-420[20-21]。

有研究建議厄洛替尼應監測其cmin[22]。為確保血液樣品為穩態cmin樣品，多在厄洛替尼第1次給藥26～30 d后的下次給藥前收集患者的血液樣本[23]。有研究顯示，厄洛替尼的療效與其血藥濃度呈正相關[24]，同時其導致皮疹的發生和嚴重程度也與血藥濃度的增加有關[25]。有研究提出了厄洛替尼最小的血藥濃度閾值，在治療NSCLC時，500 ng/mL被認為是其靶向作用的cmin，但仍需進一步研究探索其血藥濃度有效范圍[26]。

與非吸煙患者比較，吸煙患者的厄洛替尼cmin明顯降低，故建議患者在用藥期間停止吸煙[27]。研究顯示，癌癥患者常將厄洛替尼與鎮痛劑對乙酰氨基酚合用，對乙酰氨基酚能顯著增強厄洛替尼暴露量，使其cmax和AUC分別增加了87.7%和31.1%[28]。與胃酸抑制劑合用時，厄洛替尼血藥濃度降低，這一藥物相互作用是由于厄洛替尼腸道吸收減少所引起的。合用質子泵抑制劑（PPI）較之用H2受體拮抗劑（H2RA）時，厄洛替尼血藥濃度降幅更明顯，故建議當需要聯合使用胃酸抑制劑，特別是PPI時，需要在TDM指導下調整厄洛替尼的劑量[29]。合用CYP3A4誘導劑或抑制劑時，可改變厄洛替尼的生物利用度，其中抑制劑可降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高，相反誘導劑會使其血藥濃度降低，因此在使用厄洛替尼治療期間應避免聯合上述誘導劑或抑制劑[20]。

目前，厄洛替尼血藥濃度主要的檢測手段有HPLC- UV或LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質量濃度線性范圍為25～5 000 ng/mL[20]。

3.3 吉非替尼

吉非替尼于2003年經美國FDA 批準上市，主要用于常規化療藥物失敗后的晚期（ⅢB） 或轉移性NSCLC的治療;其口服生物利用度為60%，血漿蛋白結合率為90%，給藥后3～7 h內達到cmax，平均消除半衰期（t1/2）為48 h[30]。吉非替尼主要由CYP3A4和CYP2D6代謝，由CYP2D6代謝產生的O-去甲基吉非替尼（M523595）是其主要代謝產物[31]。

多數患者在連續使用7 d后，其血藥濃度會達到穩態[32]。吉非替尼無明確的血藥濃度范圍，但其血藥濃度與功效和毒性有關[33]。有研究顯示，吉非替尼cmin≥200 ng/mL的患者比cmin<200 ng/mL的患者發生皮疹的比例更高[34]，故200 ng/mL被認為是吉非替尼的目標cmin，但這一結論仍需研究驗證。還有研究顯示，較高的吉非替尼暴露量可能與腹瀉和肝毒性的發生有關[32]。

研究發現，用大劑量雷尼替丁預處理后，吉非替尼的AUC和cmax分別下降至60%和30%[35]。CYP3A4誘導劑和抑制劑對吉非替尼的暴露也有很大的影響，如CYP3A4抑制劑伊曲康唑可使吉非替尼的AUC顯著增加78%，而相反地，CYP3A4誘導劑利福平聯用會降低吉非替尼的AUC[31]。CYP3A4抑制劑增加了吉非替尼暴露量，可能提高其治療效果，但使其毒性潛力亦增加;另一方面，CYP3A4誘導劑可能使吉非替尼的療效降低，故應注意或避免吉非替尼與CYP3A4抑制劑或誘導劑聯合用藥[31] 。

目前，吉非替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV或LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質量濃度的線性范圍為4～800 ng/mL[19]。

3.4 索拉非尼

索拉非尼于2005年經美國FDA批準上市，主要用于治療各種實體性腫瘤，如晚期腎細胞癌、不可切除或轉移的肝細胞癌、放射性碘治療失敗后局部復發或轉移、進行性和分化的甲狀腺癌;其口服生物利用度較低（28%～49%），受高脂飲食影響，血漿白蛋白結合率高達98%，t1/2為25～48 h[36]。其經CYP3A4代謝后會產生索拉非尼N-氧化物、N-去甲基索拉非尼、N-羥甲基索拉非尼等代謝產物，其中索拉非尼N-氧化物的含量最高，且活性與原型藥相當[37]。

索拉非尼至少在用藥7 d后才可達到穩態濃度，在下一次給藥前收集血液樣本可確定其cmin[38]。索拉非尼的暴露量與其嚴重毒性之間存在聯系，但尚未確定其特定的目標濃度[36]。索拉非尼血藥濃度的增加與除皮疹外的所有不良反應（如手足綜合征、腹瀉、高血壓、疲勞和腹痛）的發生顯著相關;在嚴重不良反應患者中，索拉非尼的血藥濃度高達10 000 ng/mL，應減少劑量或停藥，使其血藥濃度下降到5 000～8 000 ng/mL[36]。根據臨床研究，當索拉非尼cmin為3 750～4 300 ng/mL時，被證明是有臨床療效的[38]，但仍需進一步確定索拉非尼的治療窗口，以用于其常規TDM。

進食條件下，索拉非尼在個體間的變異性較高，故推薦患者空腹給藥[39]。CYP3A4抑制劑可導致索拉非尼過度暴露，引發嚴重毒性[40]，例如對乙酰氨基酚分別使索拉非尼及索拉非尼N-氧化物cmax增加60%和83%[41];與新霉素聯合給藥會干擾其解偶聯，使索拉非尼全身暴露量降低>50%[39]。

目前，索拉非尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.5 達沙替尼

達沙替尼于2006年經美國FDA批準上市，主要用于成人的適應證包括慢性期的費城染色體陽性慢性髓細胞性白血病（Ph+CML）和費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL），也可用于治療小兒患者慢性期Ph+CML;其到達cmax的時間為0.5～3 h[42]，并主要由CYP3A4代謝，主要代謝產物有羥基化代謝物（M20和M24）、N-去烷基化代謝物（M4）、N-氧化物（M5）、酸化代謝物（M6），其中具有活性的代謝物為M4、M5和M6[43]。

達沙替尼的血藥濃度在治療28 d后達穩態[44]，服藥后2 h的血藥濃度（c2 h）能夠在較短的時間內準確地預測其AUC，并可用于預測療效[45]。前期研究多選擇測定cmin和cmax（或 c2 h）來確定達沙替尼的治療效果[46]。研究顯示，達沙替尼的cmin與患者的胸腔積液不良反應顯著相關，其cmin每增加1.0 ng/mL，則發生不良反應的危險比增加1.22倍以上，故其cmin不應超過2.5 ng/mL;而其cmax與臨床療效有關，故達沙替尼需較高的cmax或c2 h（>50 ng/mL）以獲得臨床反應，且需較低的cmin（<2.5 ng/mL）以避免胸腔積液的發生[45]。

達沙替尼的吸收受飲食影響，但變化并不明顯，其單劑量給予100 mg后，高脂餐受試者的平均AUC增加14%[47]。有研究表明，患者每天口服CYP3A4抑制劑酮康唑400 mg可使達沙替尼的cmax和AUC分別增加4倍和5倍[48]。目前，尚無關于達沙替尼與CYP3A4誘導劑之間相互作用的藥動學數據，但仍不推薦其與CYP3A4誘導劑聯合用藥[49]。胃腸道中的酸堿環境也會影響達沙替尼的吸收，例如與H2RA聯合用藥可使達沙替尼的AUC和cmax 分別下降61%和63%;與PPI聯合用藥可使達沙替尼的AUC和cmax分別下降43%和42%[45]。有研究表明，健康受試者服用達沙替尼后再服用法莫替丁，可使達沙替尼的AUC減少約60%;而服用達沙替尼2 h后再服用法莫替丁，對達沙替尼的暴露無影響[50]。因此，使用達沙替尼時應避免與抑酸藥（如H2RA、PPI）聯用或間隔服用來減少對其吸收的影響[50]。

目前，達沙替尼血藥濃度的檢測手段主要為LC-MS/MS方法;臨床上推薦達沙替尼的檢測定量下限為0.1 ng/mL[51]，要求其質量濃度的線性范圍為0.1～200 ng/mL[19]。

3.6 舒尼替尼

舒尼替尼于2006年經美國FDA批準上市，主要用于治療晚期或轉移性RCC、GIST和神經內分泌腫瘤（NET）;其口服吸收緩慢，不受食物影響，口服后6～12 h內可達到cmax[52]。舒尼替尼主要的代謝酶為CYP3A4，在其作用下可生成有活性的代謝產物N-去乙基舒尼替尼（SU012662）;SU012662和舒尼替尼具有相似的生物活性，兩者的半衰期分別為80～110 h和40～60 h[53]。

舒尼替尼至少需要給藥2周后才能達到藥動學穩態，在最后一次給藥后11～38 h采集血樣可獲得cmin，以衡量暴露量與療效/毒性間的關系[54]。SU012662作為舒尼替尼的一種等效活性代謝物，在很大程度上有助于維持穩定狀態下的總暴露量，故舒尼替尼總cmin是由舒尼替尼和SU012662血藥濃度的總和表示[55]。有研究通過對Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗的患者進行回顧性匯總數據分析，建立了舒尼替尼間歇給藥時cmin為50～87.5 ng/mL和連續給藥時cmin為37.5～75 ng/mL的治療窗口[55]。在實際臨床的RCC或GIST患者中，舒尼替尼的暴露毒性閾值低于臨床試驗中的患者，因此建議在患者中使用37.5～60 ng/mL作為舒尼替尼間歇給藥的治療窗口，將50～80 ng/mL作為其連續給藥的治療窗口[54]。

有研究表明，健康志愿者合用單劑量舒尼替尼與強效CYP3A4抑制劑酮康唑，導致（舒尼替尼+N-去乙基舒尼替尼）的cmax和AUC分別增加了60%和85%;與強效CYP3A4誘導劑利福平合用，舒尼替尼的cmax和AUC分別減少了22%和47%[56]。

目前，舒尼替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法;檢測時應注意舒尼替尼對光非常敏感，所有的樣品都應該在嚴格的光保護條件下進行制備和分析[57];方法要求舒尼替尼質量濃度的線性范圍為1～200 ng/mL[19]。

3.7 尼洛替尼

尼洛替尼于2007年經美國FDA批準上市，主要用于治療耐藥或不耐受的慢性期或加速期CML;其生物利用率為30%，其中98%會與血漿蛋白結合[58]。尼洛替尼的t1/2約為16 h，在給藥3 h后達到cmax，主要由CYP3A4代謝[59-60]。

cmin作為尼洛替尼的暴露指標，在給藥8 d后可達穩態[60]。尼洛替尼初始給藥為600 mg/d時，建議其穩態cmin為800 ng/mL;初始給藥為300～400 mg/d時，建議其穩態cmin為500 ng/mL。尼洛替尼的較高暴露量與膽紅素升高不良反應的發生率顯著相關，當其cmin為800 ng/mL時，嚴重高膽紅素血癥的發生率約為50%，故建議使用500 ng/mL為尼洛替尼目標cmin來平衡其療效和毒性，以防止患者發生膽紅素水平升高[45]。此外，尼洛替尼與濃度依賴性心電圖QT間期延長有關，對于患有QT間期延長或可能出現QT間期延長的患者，應減少或暫時停用尼洛替尼，且避免同時使用延長QT間隔的藥物[60]。

尼洛替尼的暴露量受患者性別影響，而其他因素（如年齡、體質量和民族）不改變其藥動學參數[61]。女性患者尼洛替尼的暴露量比男性患者高約20%[62]。食物，尤其是高脂膳食，能增加尼洛替尼的生物利用度（cmax和AUC）：患者在服藥前30 min進食高脂飲食，可使尼洛替尼的AUC和cmax分別增加82%和112%;服藥前30 min進食低脂飲食，其AUC和cmax分別增加33%和55%;給藥前2 h進食低脂飲食，其AUC和cmax分別增加15%和29%[60]。有研究發現，尼洛替尼在給藥前2 h至給藥后1 h的時間窗口內是需要禁食的，但不建議患者食用高脂飲食以減少尼洛替尼的劑量，因為該方法尚未得到驗證[60]。

與尼洛替尼單獨給藥比較，與強CYP3A4誘導劑利福平聯合用藥可使尼洛替尼暴露顯著減少（cmax減少64%，AUC減少80%），與酮康唑（CYP3A抑制劑）聯合用藥可使尼洛替尼的AUC增加3倍[63]。此外，尼洛替尼與西柚汁（CYP3A4抑制劑）合用時，其暴露量增加（cmax增加60%，AUC增加29%）[64]。與咪達唑侖（CYP3A底物）聯合用藥的研究顯示，尼洛替尼使口服咪達唑侖的全身暴露量和cmax分別增加了2.6倍和2倍[65]。尼洛替尼作為一種弱堿性藥物，其吸收速度取決于在胃酸性環境中的溶解情況：合用PPI埃索美拉唑時，能導致胃內pH增加，使尼洛替尼的cmax降低27%、AUC降低34%[66];而法莫替丁在尼洛替尼服藥前10 h或2 h后給藥，或在尼洛替尼服藥前2 h或2 h后給藥，對尼洛替尼的暴露量無顯著影響[67]。

目前，尼洛替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV、LC-MS/MS和ELISA等定量分析方法，要求其質量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.8 拉帕替尼

拉帕替尼于2007年經美國FDA批準上市，其與卡培他濱聯合用藥可用于治療人表皮生長因子受體2（HER2）過表達/擴增乳腺癌，與來曲唑聯合用藥可作為絕經后婦女以及共同表達激素受體和HER2的轉移性乳腺癌的一線治療;其在1 250 mg/d劑量下的藥動學參數如達峰時間（tmax）、cmax和AUC分別為3～4 h、2.43 ?g/mL和36.2 mg/（h·L） [68]。拉帕替尼主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，發生O-脫烷基、N-脫烷基、N-羥基化3種主要途徑的代謝，還有一些C-羥基化反應[69]。

拉帕替尼在給藥后6～7 d內達到穩態，在下次服藥前（上次給藥后8～24 h）可檢測穩態cmin;其治療濃度范圍尚未確定，但有研究認為將其cmin保持在550 ng/mL是安全有效的[70]。拉帕替尼引起的不良事件（如皮疹、腹瀉）的毒性血藥濃度范圍目前尚不清楚，但有研究顯示拉帕替尼引起的皮疹可能與其全身暴露有關，當其血藥濃度范圍在539～1 899 ng/mL時引起皮疹的頻率較高[71]。研究表明，拉帕替尼的血藥濃度與經Fridericia校正的QTc間隔（QTcF）變化呈正相關[72]。

食物可提高拉帕替尼的血藥濃度，故應飯前1 h或飯后2 h服用拉帕替尼;拉帕替尼在進食狀態下的cmax比禁食狀態下高1.60倍[73]。研究表明，低脂飲食可使拉帕替尼的AUC增加1.8倍;此外，在低脂飲食和高脂飲食組中，拉帕替尼的cmax分別比禁食組高1.90倍和2.66倍，故建議在禁食狀態下服用拉帕替尼[74]。食物可以增加拉帕替尼的血藥濃度，但未發現顯著增加藥物相關毒性的證據[74]。

1項臨床研究表明，聯合使用CYP3A4抑制劑酮康唑可使拉帕替尼的AUC增加3.6倍、t1/2增加1.7倍;CYP3A4誘導劑卡馬西平可使拉帕替尼的AUC降低72%，因此應避免使用強效CYP2C8和CYP3A4抑制劑（如葡萄柚、克拉霉素、唑類抗真菌藥和抗逆轉錄病毒藥），以降低拉帕替尼血藥濃度升高的風險[68]。使用強效CYP3A抑制劑可能會增加拉帕替尼的全身暴露量，并導致心律失常等不良反應[72]。對乙酰氨基酚是最常見的解熱鎮痛藥物之一，其與拉帕替尼合用可使拉帕替尼的cmax和藥物暴露顯著增加，但在長期聯合治療時，也會使拉帕替尼的肝毒性風險更高[75]。

目前，拉帕替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.9 阿帕替尼

阿帕替尼于2014年經我國國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市，主要用于治療晚期胃癌，包括胃食管腺癌（GEA）或其他晚期癌癥（如NSCLC、乳腺癌、HCC和甲狀腺癌等）;其血藥濃度在給藥3～4 h左右可達到cmax，t1/2約為9 h;其主要由CYP3A4或CYP3A5代謝，主要可生成9種代謝產物，其中大多數為活性代謝產物[76]。主要代謝物包括E-3-羥基-阿帕替尼（M1-1）、Z-3-羥基-阿帕替尼（M1-2）、阿帕替尼-25-N-氧化物（M1-6）和E-3-羥基-阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸（M9-2）[77-78]。

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（收稿日期：2020-07-22 修回日期：2020-12-10）

（編輯：羅 瑞）