N-乙酰半胱氨酸在血液系統疾病治療中的研究進展

彭秋雨 高舉 陳敏

摘 要 目的：探討N-乙酰半胱氨酸（NAC）在血液系統疾病治療中的研究進展，為其臨床應用提供參考。方法：以“N-acetylcysteine”“NAC”“Sinusoidal obstruction syndrome”“Veno-occlusive disease”“Thrombotic thrombocytopenic purpura”“Thrombotic microangiopathy”“Hematological disease”“乙酰半胱氨酸”“肝靜脈竇阻塞綜合征”“肝小靜脈閉塞病”“血栓性血小板減少性紫癜”“血栓性微血管病”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普、PubMed等數據庫中組合查詢從建庫至2020年4月發表的相關文獻，對NAC在血液系統疾病治療中的研究進行總結。結果與結論：NAC在血液系統疾病治療中主要通過清除體內氧自由基、降低機體氧化應激反應、裂解血管性血友病因子（vWF）二硫鍵，以及抑制炎性介質的產生來發揮作用。已有研究顯示，NAC用于治療化療/移植后肝靜脈竇阻塞綜合征（SOS），不能顯著降低SOS的發生率;用于治療血栓性血小板減少性紫癜（TTP）的文獻多為觀察性研究，治療效果尚存在爭議;用于治療輸血依賴性鐵過載，可降低患兒的氧化應激反應、減少DNA損傷、提高輸血前血紅蛋白水平;用于治療糖皮質激素抵抗型免疫性血小板減少癥（ITP），雖患者血小板數量明顯升高，但尚不能證明療效和NAC直接相關;用于治療血液系統惡性腫瘤化療藥物的不良反應，有助于改善化療相關性肝損傷、降低重度口腔黏膜炎的發生率。NAC在一些血液系統疾病的治療中顯示出一定的治療前景，但仍需更多的前瞻性或大樣本的臨床研究以驗證其療效。

關鍵詞 乙酰半胱氨酸;血液系統疾病;療效

從20世紀60年代起，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）作為一種黏蛋白裂解劑開始用于祛痰治療[1]。近年來研究發現，NAC作為L-半胱氨酸的乙酰化產物，除了祛痰，還具有抗氧化、抑制炎性介質釋放、降低病原微生物致病性、減少膠原蛋白分解、擴血管等多種作用，可廣泛用于治療呼吸系統、血液系統、心血管系統、神經系統以及對乙酰氨基酚中毒的解救等[2-5]。在血液系統疾病治療領域，NAC用于化療/移植相關肝靜脈竇阻塞綜合征（Sinusoidal obstruction syndrome，SOS）、血栓性血小板減少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）等疾病的治療效果越來越受到臨床關注，國內外文獻可見個案報道或臨床研究，但其系統綜述尚未見報道。為進一步探討NAC在血液系統疾病中的臨床應用，筆者以“N-acetylcysteine”“NAC”“Sinusoidal obstruction syndrome”“Veno-occlusive disease”“Thrombotic thrombocytopenic purpura”“Thrombotic microangiopathy”“Hematological disease”“乙酰半胱氨酸”“肝靜脈竇阻塞綜合征”“肝小靜脈閉塞病”“血栓性血小板減少性紫癜”“血栓性微血管病”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普、PubMed等數據庫中組合查詢從建庫至2020年4月發表的相關文獻，現就NAC在血液系統疾病治療中的研究進展作一綜述，旨在為其臨床應用提供參考。

1 NAC的作用機制及用法用量

1.1 作用機制

NAC為天然存在的氨基酸L-半胱氨酸乙酰化的衍生物，是細胞內還原型谷胱甘肽（GSH）的前體，具有多種藥理作用，除最主要的抗氧化應激作用外，還具有抗炎、擴血管、調節機體免疫狀態和細胞凋亡程序的作用[6-11]。NAC抗氧化應激作用涉及3種機制：（1）直接抗氧化效應——NAC為穩定性較好的含巰基分子，巰基可與羥自由基、過氧化氫及次氯酸相互作用從而清除氧自由基，可與GSH過氧化酶結合從而減少脂質過氧化物的生成;（2）間接抗氧化效應——NAC作為L-半胱氨酸前體分子，具有良好的細胞膜通透性，進入細胞后可被水解為L-半胱氨酸，提高了細胞內L-半胱氨酸和GSH水平，從而保護細胞免受細胞毒素損害;（3）二硫鍵斷裂效應——NAC比GSH和半胱氨酸具有更強的硫原子親核性，對二硫化物的還原性更強，可恢復巰基分子水平和調控氧化還原狀態[6]。NAC的抗炎作用可能與其抑制核因子-κB（NF-κB）的活性有關，其可通過抑制細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、IL-1β的釋放來發揮抗炎活性[7]。NAC的擴血管活性作用與其調節一氧化氮（NO）的生成有關，其可通過促進收縮的微循環血管擴張，改善血液對組織的氧輸送，從而減輕組織缺氧損傷[8]。此外，NAC還具有調節免疫、調節凋亡、防止核酸分子損傷的作用[9-11]。近年來，NAC的臨床應用領域不斷拓寬至各系統疾病如肝病、造影劑腎損傷、急性胰腺炎、高血壓、左心室肥厚及動脈粥樣硬化等[12]。與此同時，NAC通過其抗氧化、抑制炎癥反應等作用而在血液系統疾病治療中的應用也逐漸受到臨床關注。

1.2 用法用量

NAC具有多種劑型和規格，主要包括片劑（200 mg/600 mg）、膠囊（200 mg）、顆粒劑（100 mg/200 mg）、注射劑（4 g/8 g）、吸入劑（3 mL ∶ 300 mg）和滴眼液（5 mL ∶ 80 mg）。NAC用于祛痰治療的劑量一般為：口服，成人每次200 mg，兒童每次100 mg，每天 2～4次;霧化，每次300 mg，每天1～2次。NAC用于對乙酰氨基酚中毒的解救劑量一般為：口服，負荷量140 mg/kg，4 h后給予維持劑量1次70 mg/kg，然后每4 h 1次，共17次;靜脈滴注的總劑量為300 mg/kg[13]。NAC在治療血液系統疾病時，劑量通常為50～300 mg/（kg·d）[13]。NAC臨床應用總體安全，其口服最常見的不良反應為惡心、嘔吐和腹瀉，靜脈為皮疹、蕁麻疹和瘙癢[14]。2019年美國食品藥品監督管理局（FDA）修訂NAC說明書，增加了單劑量靜脈使用超過150 mg/kg致死的案例說明，故臨床使用大劑量NAC時應謹慎[14]。

2 NAC治療血液系統疾病

2.1 治療SOS

SOS也稱肝小靜脈閉塞病（Veno-occlusive disease，VOD），是由各種原因導致的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞水腫、壞死、脫落進而形成微血栓的一種肝臟血管性疾病，可繼發引起肝內淤血、肝功能損傷和門靜脈高壓等疾病[15]。SOS以黃疸、腹水、腹脹、肝腫大和右上腹痛為臨床特征，最常發生于造血干細胞移植（HSCT）患者，少部分發生于化療、大劑量放療、吡咯生物堿（如三七、千里光）攝入后的患者，重度SOS致死率超過90%[15]。因此，對SOS的預防意義遠大于治療，其治療效果取決于疾病的嚴重程度。去纖苷是目前唯一被美國FDA批準用于預防和治療HSCT后SOS的藥物，但卻未在我國上市[16-17]。

研究發現，SOS的發生可能和肝竇內皮細胞GSH的耗竭有關，化療或放療可消耗體內GSH，而且移植前預處理方案會導致血管內皮損傷和凝血因子沉積[18-19]。NAC可提高細胞內GSH的生物合成，清除氧自由基從而促進解毒，維持細胞內膜性結構的穩定，促進收縮的微循環血管擴張，有效增加血液對組織的氧輸送，糾正組織缺氧，防止細胞進一步壞死，已被《肝臟炎癥及其防治專家共識》推薦用于藥物性肝損傷的治療[3，20]。

但目前NAC用于SOS的治療效果仍然存在爭議，未獲得英國血液學標準委員會/英國血液和骨髓移植學會（BCSH/BSBMT）指南推薦[16]。5篇回顧性病例研究報道了24例急性淋巴細胞白血病、腎母細胞瘤化療后或HSCT后發生SOS的患者，結果顯示，使用NAC 50～280 mg/（kg·d）治療后，患者的SOS癥狀逐漸得到改善，血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉移酶（AST）或膽紅素水平均下降，凝血時間恢復正常[5，21-24]。然而，對照性研究結果并未顯示出明顯差異，其中1項隨機對照試驗納入了160例HSCT后肝功異常患者，治療組使用NAC 100 mg/（kg·d）聯合熊去氧膽酸，對照組單用熊去氧膽酸，結果顯示，NAC組患者移植后SOS的發生率與對照組無差異，提示NAC不能顯著降低肝損后SOS的發生率[25]。另一項對照研究納入108例SOS患者，于HSCT前單用熊去氧膽酸（對照組）或NAC聯合熊去氧膽酸（NAC組）預防SOS，結果顯示，NAC組與對照組之間的SOS發生率無差異，但NAC組患者肝酶升高的發生率更低[26]。NAC用于治療SOS的研究見表1。

2.2 治療TTP

TTP是一種罕見、致死率高達90%的血栓性微血管病（TMA），由血管性血友病因子（vWF）裂解酶 ? ? ?ADAMTS13的活性嚴重下降所致[27]。其特征為小血管內出現富含血小板的血栓、血小板減少和微血管病性溶血性貧血（MAHA） [28]。

自20世紀90年代起，隨著血漿置換（PEX）的應用，TTP患者的總體生存率已超過80%，但仍有約40%的患者復發或經治療恢復后再次發病，并進展為難治性TTP[29]。

vWF的結構和黏蛋白類似，也是二硫鍵的聚合物。體外和動物研究發現，NAC可取代ADAMTS13，斷裂超大型vWF（ULVWF）A1區域的1272-1458二硫鍵，從而降低ULVWF多聚體的濃度，減少微脈管系統內ULVWF多聚體的蓄積;還可抑制vWF依賴的血小板聚集，有效治療獲得性TTP[30-31]。另一項動物研究發現，預防性使用NAC可防止嚴重TTP的發生，但不能減輕已存在的急性TTP癥狀[32]。

2012年前，NAC未應用于TTP或TMA的治療，2012-2019年的6篇病例報道研究結果顯示，NAC用于治療TTP或TMA的療效存在爭議，且使用劑量遠超過常規劑量[33]。NAC用于TTP的病例研究見表2。其中，3篇病例報道中的5例TTP患者使用PEX、激素、利妥昔單抗或其他免疫抑制劑（長春新堿）治療后效果欠佳，而加用NAC治療后患者的癥狀改善，血小板計數和 ? ADAMTS13活性恢復正常[34-36]。另3篇病例報道中的3例TTP患者使用PEX、激素、利妥昔單抗或其他免疫抑制劑（如長春新堿、環磷酰胺、環孢素）治療后，再加用NAC治療，其治療效果不佳[37-39]。上述研究結果的差異可能與NAC的劑量差異有關[40]。

2.3 治療輸血依賴性鐵過載

貧血導致的鐵調素表達降低和長期輸血易造成機體鐵過載，增加的非轉鐵蛋白結合鐵可誘導自由基的產生和活性氧（ROS）的累積，ROS能夠對大分子造成氧化損傷，導致脂質過氧化、氨基酸側鏈氧化和多肽鏈氧化，使蛋白質斷裂和DNA損傷[41]。研究表明，使用祛鐵藥物聯合抗氧化劑（如NAC）可減少細胞損傷[42- 43]。1項納入75例地中海貧血鐵過載患兒使用祛鐵藥物聯合抗氧化劑（NAC或維生素E）的RCT結果顯示，與對照組（不使用抗氧化劑）比較，NAC組[10 mg/（kg·d）]可降低患兒氧化應激反應、減少DNA損傷，提高輸血前血紅蛋白水平（P<0.05）[44]。另一項RCT結果顯示，地中海貧血患者以10 mg/（kg·d）的劑量連續口服NAC 3個月可降低其鐵過載[45]。

2.4 治療激素抵抗型免疫性血小板減少癥（ITP）

ITP又稱特發性血小板減少性紫癜，是血液系統最常見的出血性疾病[46-47]。其一線治療方案為糖皮質激素和大劑量丙種球蛋白，但約30%的患者可出現糖皮質激素抵抗，繼而發展為慢性或難治性ITP。體外研究發現，內皮祖細胞（EPCs）在骨髓造血微環境中發揮著重要作用，EPCs數量減少、功能失調及高水平ROS表達在糖皮質激素抵抗ITP患者的發病機制中起著重要作用[48]。NAC作為抗氧化劑，可阻止ROS聚集、調節EPCs功能[49]。1項納入21例糖皮質激素耐藥或抵抗ITP患者的回顧性研究發現，阿托伐他汀聯合NAC在糖皮質激素抵抗ITP患者的治療過程中效果顯著，可使血小板數量顯著升高，但因缺乏單因素分析證據，但其療效尚不能證明和NAC直接相關[50]。

2.5 治療化療藥物的不良反應

化療是血液系統惡性腫瘤的主要治療手段，其不良反應常導致化療延遲或終止，影響患者預后。化療藥物（如環磷酰胺、甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷）和分子靶向藥物（如伊馬替尼、利妥昔單抗）等易導致化療相關性肝損傷（CILI）[51]。Eroglu N等[52]開展的1項回顧性研究發現，在包括急性淋巴細胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）內的102例CILI兒童中，化療后使用NAC和不使用NAC相比，患兒體內ALT和γ-谷氨酰胺轉移酶（GGT）水平下降更快 （P<0.05）。1項納入80例白血病患者使用NAC或安慰劑的RCT結果顯示，與對照組（不使用抗氧化劑）比較，NAC可降低患者重度口腔黏膜炎的發生率、縮短口腔黏膜炎的病程[53]。此外，體外研究和動物研究結果顯示，NAC對甲氨蝶呤導致的皮膚損害和化療藥物導致的骨髓抑制具有一定的改善作用[54-55]。

3 結語

NAC在血液系統疾病的治療中主要通過清除體內氧自由基、降低機體氧化應激反應、斷裂vWF二硫鍵以及抑制炎性介質的產生等發揮作用。已有研究顯示，NAC用于治療化療/移植后SOS，并不能顯著降低SOS的發生率;用于治療TTP的文獻多為觀察性研究，治療效果尚存在爭議;用于治療輸血依賴性鐵過載，可降低患兒的氧化應激反應、減少DNA損傷、提高輸血前血紅蛋白水平;用于治療糖皮質激素抵抗型ITP，雖然患者血小板數量明顯升高，但尚不能證明療效和NAC直接相關;用于治療血液系統惡性腫瘤化療藥物的不良反應，有助于改善化療相關性肝損傷、降低重度口腔黏膜炎的發生率。

本研究主要通過現有的臨床指南及臨床研究對NAC治療血液系統疾病的進展進行了綜述，但因受到相關臨床研究不足和（或）證據質量不高的限制，故所得結論存在一定的局限。目前，NAC在一些血液系統疾病的治療中顯示出一定的治療前景，但仍需更多的前瞻性或大樣本的臨床研究以驗證其療效。

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