斑點追蹤成像技術評價化療對卵巢癌患者左心室功能及同步性的影響

董珊珊 翟子敬 秦文娟 王臻 黃磊 馮佳 郭雪婷張彩云 劉奎燦 史文榮 王忠 蘆桂林

石河子大學，石河子大學醫學院第一附屬醫院1超聲醫學科，2心內二科（新疆石河子832008）

近年來，卵巢癌嚴重威脅女性健康［1-2］。手術與化療結合作為卵巢癌治療的首選方案，紫杉醇與卡鉑的聯合已廣泛應用于臨床［3］。然而，聯合用藥帶來明顯效果的同時也對患者心臟功能造成了巨大的影響［4-5］。但常規超聲無法早期準確評估這種損傷。二維斑點追蹤成像（2D-STI）技術可以早期評估左心室心肌在縱向、圓周及徑向的整體及節段運動，以及通過心肌運動同步性判斷心臟收縮功能和室壁運動［6-7］。本文旨在應用2D-STI技術檢測卵巢癌患者化療中左心室心肌收縮功能及運動同步性改變，探討其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取石河子大學醫學院第一附屬醫院2019年7月至2020年3月的卵巢癌術后患者30 例，均采用紫杉醇（24 h 135 mg/m2）聯合卡鉑（3 h 300 ～400 mg/m2）化療6周期，3周為1療程，平均年齡（51.63±7.3）歲，分別于化療前，化療3周期，化療6 周期進行檢查，對照組為門診30 例正常人，平均年齡（48.60 ± 6.5）歲，進行相同檢查（二維超聲均測得LVEF ＞50%）。納入標準：（1）卵巢癌組為術后病理診斷為卵巢癌上皮性腫瘤，且尚未進行放化療的患者；（2）年齡35 ～65 歲，既往無高血壓、糖尿病、其他自身免疫性疾病等已影響心室結構與功能的疾病；（3）懷孕和處于哺乳期患者除外；（4）對照組為年齡、性別、身高、體重相匹配的健康人群；（5）本研究獲得醫院倫理委員會批準，且患者均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法使用設備：GE Vivid E9 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭：4V，頻率：1.5 ～4.0 MHz。患者體位：左側臥位，靜息，連心電圖，在胸骨旁左心室長軸切面，測量獲得：左心室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end systolic volume，LVESV）與左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），并于心尖四腔心切面，測量獲得：二尖瓣口舒張早期峰值流速（E）與組織多普勒二尖瓣環外側舒張早期峰值流速（e'），求得E/e'值。并采集：心尖四腔、兩腔與三腔切面，以及左心室常規短軸切面（心尖、乳頭肌與二尖瓣口水平）的3 個心動周期動態圖，存儲。

在EchoPAC 7.0 內置工作站，清晰顯示圖像，之后，選擇Q-analysis，然后是2D strain，繼而描記心內膜輪廓至最佳，自動獲取縱向應變參數：整體心肌應變（global longitudinal strain，GLS）、內層心肌應變（longitudinal strain of endo-myocardium，GLSendo）、中層心肌應變（longitudinal strain of midmyocardium，GLS-mid）與外層心肌應變（longitudinal strain of epi-myocardium，GLS-epi），然后獲取圓周應變參數：整體心肌應變（global circumferential strain，GCS）、內層心肌應變（circumferential strain of endo-myocardium，GCS-endo）、中層心肌應變（circumferential strain of mid-myocardium，GCS-mid）與外層心肌應變（circumferential strain of epi-myocardium，GCS-epi），同時測量自心電圖QRS 波起點至左心室心尖長軸切面上的收縮期縱向應變達峰時間（peak time of GLS，Tssl）及胸骨旁短軸切面上的圓周應變達峰時間（peak time of GCS，Tssc），求得左心室各個節段收縮期縱向及圓周應變達峰時間標準差（Tssl-SD、Tssc-SD）及達峰時間最大差值（Tssl-Dif、Tssc-Dif）；并計算縱向及圓周應變延遲指數（LSDI、CSDI），對左心室各個心肌節段縱向及圓周應變峰值與主動脈瓣關閉點所對應的收縮末應變的差值求和。多次操作，取平均值。

1.3 統計學方法應用SPSS 22.0 統計學軟件進行分析，正態分布用均數±標準差表示，不服從正態分布，則以M（QR）表示；符合方差齊性的計量資料多組間比較采用單因素方差分析，方差不齊的計量資料采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗；符合方差齊性的計量資料兩組間比較采用t檢驗，方差不齊的計量資料兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；不符合正態分布的計量資料組間比較用非參數檢驗；采用ROC 曲線評價分層應變參數對卵巢癌化療致左心室功能變化的診斷效能，確定最佳截斷點；各應變參數與藥物劑量之間的相關性采用Pearson 相關分析；隨機抽取10 例患者的圖像數據，由兩名相同資質及豐富經驗的超聲醫師，對應變參數進行重復測量，用于重復性檢驗；隨機抽取10 例患者的圖像數據，由同一超聲醫師重復測量2 次，用于觀察者內的重復性檢驗。當P＜0.05 時，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組常規參數比較卵巢癌化療前組與對照組的參數差異均無統計學意義（P＞0.05），而分析可得化療3 周期與6 周期LVEDV、LVEF、e'降低，E/e'值增大，且化療6 周期更顯著（P＜0.05），余參數無明顯變化，顯示化療后左心室收縮及舒張功能可能出現降低。見表1。

2.2 各組應變參數比較卵巢癌化療前組與對照組的參數差異均無統計學意義（P＞0.05），化療3 周期及6 周期GLS、GLS-endo、GLS-mid 及GCS、GCS-endo、GCS-mid 減低，且化療6 周期更顯著，而GLS-epi 與GCS-epi 僅在化療6 周期出現降低，顯示化療后三層心肌受損時間及程度不同，內層及中層心肌早期受損且較嚴重。見表2、圖1、2。

表1 四組常規超聲比較Tab.1 Comparison of conventional ultrasound in four groups± s

表1 四組常規超聲比較Tab.1 Comparison of conventional ultrasound in four groups± s

注：與對照組比較，*P ＜0.05；與化療前組比較，#P ＜0.05；與化療3周期組比較，ΔP ＜0.05；LVEDV、LVESV、LVEF、E、e'：分別為左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、左心室射血分數、二尖瓣口舒張早期峰值流速及組織多普勒二尖瓣環外側舒張早期峰值流速

L）LVESV(mL)LVEF(%)E(m/s)e'(m/s)E/e'值132.31 ± 4.2162.13 ± 1.880.82 ± 0.020.09 ± 0.018.08 ± 0.49 432.19 ± 4.4662.03 ± 1.670.82 ± 0.020.09 ± 0.018.10 ± 0.56分組對照組化療前組化療3 周期組化療6 周期組F 值P 值LVEDV（m 107.09 ± 8.3 105.95 ± 9.8 93.37 ± 10.84*#74.47 ± 10.25*#Δ 70.932＜0.001 30.51 ± 4.26 30.41 ± 4.11 1.762 0.158 60.80 ± 1.88*#59.67 ± 1.66*#Δ 12.838＜0.001 0.82 ± 0.02 0.81 ± 0.02 0.995 0.398 0.08 ± 0.01*#0.07 ± 0.01*#Δ 24.127＜0.001 9.16 ± 0.51*#10.57 ± 0.98*#Δ 92.121＜0.001

表2 四組間分層GLS、GCS 比較Tab.2 Comparison of GLS and GCS among four groups ± s

表2 四組間分層GLS、GCS 比較Tab.2 Comparison of GLS and GCS among four groups ± s

注：與對照組比較，*P ＜0.05；與化療前組比較，#P ＜0.05；與化療3 周期組比較，ΔP ＜0.05；GLS、GLS-endo、GLS-epi、GLS-mid：分別為整體心肌縱向應變、內層心肌縱向應變、中層心肌縱向應變及外層心肌縱向應變；GCS、GCS-endo、GCS-mid、GCS-epi：分別為整體心肌圓周應變、內層心肌圓周應變、中層心肌圓周應變及外層心肌圓周應變

組別對照組化療前組化療3 周期組化療6 周期組F 值P 值GLS 21.06 ± 3.06 20.96 ± 3.17 18.30 ± 2.79*#15.96 ± 2.82*#Δ 20.210＜0.001 GLS-endo 25.03 ± 2.71 24.57 ± 3.45 21.80 ± 2.87*#19.23 ± 3.03*#Δ 23.701＜0.001 GLS-mid 22.27 ± 3.29 21.73 ± 3.46 19.33 ± 2.99*#17.30 ± 3.64*#Δ 14.005＜0.001 GLS-epi 19.90 ± 3.80 19.10 ± 3.80 19.03 ± 2.60 16.73 ± 2.27*#Δ 5.464 0.002 GCS 22.06 ± 3.67 21.80 ± 4.41 19.73 ± 4.22*#18.23 ± 4.05*#Δ 5.86 0.001 GCS-endo 35.60 ± 3.88 35.37 ± 2.89 33.23 ± 3.39*#32.13 ± 4.34*#Δ 6.296 0.001 GCS-mid 23.17 ± 3.95 22.83 ± 3.80 21.70 ± 3.01*#20.23 ± 3.38*#Δ 4.155 0.008 GCS-epi 13.97 ± 3.46 13.77 ± 3.18 13.63 ± 2.18 11.57 ± 3.28*#Δ 3.984 0.010

圖1 左心室分層GLS 應變圖Fig.1 GLS strain diagram of left ventricular stratification

圖2 左心室分層GCS 應變圖Fig.2 Strain diagram of GCs in left ventricular stratification

2.3 各組患者左心室同步性參數比較卵巢癌化療前組與對照組的參數差異均無統計學意義（P＞0.05），化療3 周期及6 周期，僅Tssl-SD 和LSDI 延遲，差異均有統計學意義（均P＜0.05），余參數無明顯變化，而與化療3 周期比較，僅化療6 周期TsslSD 延遲，差異有統計學意義（P＜0.05），TsslSD可較好反應左心室同步性變化。見表3。

表3 不同化療周期卵巢癌患者同步性參數比較Tab.3 Comparison of synchronous parameters of ovarian cancer patients in different chemotherapy cycles ± s

表3 不同化療周期卵巢癌患者同步性參數比較Tab.3 Comparison of synchronous parameters of ovarian cancer patients in different chemotherapy cycles ± s

注：與對照組比較，*P ＜0.05；與化療前組比較，#P ＜0.05；與化療3 周期組比較，ΔP ＜0.05；Tssl-SD、Tssc-SD：分別為收縮期縱向、圓周應變達峰值時間標準差；Tssl-Dif、Tssc-Dif：分別為收縮期節段縱向、圓周應變達峰時間最大差值；LSDI、CSDI：分別為縱向、圓周應變延遲指數

組別對照組化療前組化療3 周期組化療6 周期組F 值P 值Tssl-SD 13.17 ± 3.05 13.29 ± 3.20 13.79 ± 3.09*#16.42 ± 3.26*#Δ 6.959＜0.001 Tssc-SD 30.78 ± 10.81 31.62 ± 11.11 32.62 ± 11.27 34.02 ± 11.35 0.469 0.704 Tssl-Dif 30.98 ± 10.98 31.79 ± 11.29 32.76 ± 11.38 34.22 ± 12.86 0.429 0.733 Tssc-Dif 98.10 ± 15.93 102.68 ± 16.87 106.58 ± 16.88 107.54 ± 18.72 1.887 0.136 LSDI-10.58 ± 3.45-10.72 ± 3.44-13.25 ± 3.48*#-13.92 ± 3.56*#7.264＜0.001 CSDI-17.12 ± 2.41-17.32 ± 2.39-18.15 ± 2.21-18.59 ± 2.33 2.636 0.053

2.4 診斷效能GLS-endo、GLS-mid 及GCS-endo的AUC 均大于0.8（P＜0.05），敏感度、特異度均大于70%，Youden 指數均大于為0.6。其中GLS-endo的AUC（0.922）及特異度（86.67%）均最高，GLS 的敏感度最高（90.00%），顯示GLS-endo 可在早期敏感反應左心室收縮功能變化。見表4、圖3。

表4 卵巢癌化療前后縱向及圓周分層應變ROC 曲線Tab.4 ROC curves of longitudinal and circumferential stratified strain of ovarian cancer before and after chemotherapy

2.5 各參數與藥物累積劑量之間的相關性分析Tssl-SD 及LSDI 與藥物累積劑量均呈正相關，余各應變參數與藥物累積劑量均呈負相關（均P＜0.01），且絕對值rGLSendo ＞rGLSmid ＞rGCSendo ＞rGCSmid ＞rGLS ＞rGCS ＞rGLSepi ＞rGCSepi ＞rLVEF，rTssl-SD ＞r LSDI，顯示GLSendo 與藥物累積劑量間具有負相關性。見表5。

圖3 分層應變ROC 曲線Fig.3 ROC curve of delamination strain

2.6 左心室各層的重復性檢驗觀察者內及觀察者間的參數顯示：左心室GLS-endo、GCS-endo、Tssl-SD 的組內重復性檢驗ICC 分別為0.951、0.936、0.911，組間重復性檢驗ICC 分別為0.916、0.944、0.917，其數值均大于0.8，說明以上各參數的可信度與可重復性相對均較高。見圖4。

3 討論

近年來，紫杉醇聯合卡鉑作為卵巢癌化療首選方案，在消滅腫瘤細胞時，對正常細胞也造成了巨大損害［8］，尤其是心肌細胞，而常規超聲很難在早期準確評估。當LVEF 明顯減低時，藥物干預已不能完全恢復心肌功能。故早期發現卵巢癌術后化療患者心肌損傷意義重大。左心室的復雜運動取決于心肌纖維螺旋狀排列［9］，且3 層心肌纖維造就了不同壁間、不同節段間心肌高度同步的獨特運動［10］。CONG 等［11］研究表明了心肌受損后左心室整體功能變化不同步，縱向與圓周應變可較敏感反應心肌功能，故采用2D-STI 技術，在長軸與圓周方向上對左心室各層心肌的收縮功能及運動協調性進行評估［12］。

表5 各應變參數與藥物累積劑量之間的相關性分析Tab.5 Correlation Analysis between strain parameters and drug cumulative dose

圖4 左心室各層重復性檢驗Bland-Altman 圖Fig.4 Bland Altman diagram of repeatability test in each layer of left ventricle

本研究的常規超聲指標顯示LVESV 在卵巢癌化療中無明顯變化（P＞0.05），而化療3 周期和6周期的LVEF 較化療前均輕度降低，且具有輕微降低趨勢（P＜0.05），表明了在化療影響下，卵巢癌患者的心功能降低，然而此變化較小，且仍處于臨床診斷正常標準以內，若未能長期隨訪，在臨床上易被忽視，這與趙維鵬等［13］研究相符，說明常規超聲不能早期評價這種心肌損傷。同時TDI 相比于常規超聲受容量負荷等因素的影響小［14-15］，故E/e'可作為反映左心室充盈壓力的良好指標。本研究表明化療周期越長，E/e'下降程度越明顯，且LVEDV出現下降，這表明左心室舒張功能降低，并可能較收縮功能下降明顯，且先于收縮功能下降，同時其收縮及舒張功能降低均與化療時間、劑量累積有關，這與林紀光等研究結果相一致［16］。可能是藥物毒性引起細胞氧化應激反應，氧自由基釋放造成心肌細胞損傷，纖維數量增多，先影響心肌舒張功能，繼而是收縮功能，且隨劑量增加而加重。

本研究還發現與化療前組相比，化療3 周期后GLS、GLS-endo、GLS-mid、GCS、GCS-endo 及GCSmid 均 減低，且化 療6 周期 更顯 著，而GCS-epi 與GCS-epi 僅在化療6 周期出現降低（均P＜0.05），說明了卵巢癌化療患者心肌收縮功能早期已受損，且與藥物劑量呈負相關，并以GLS-endo 為著，重復性較高，同時ROC 曲線顯示GLS-endo 的AUC 及特異度最高，GLS 敏感度最高，表明了內層心肌受損最為嚴重，并將影響中層心肌，最終影響外層心肌，且縱向應變較圓周應變更敏感，部分分層及整體應變參數較LVEF 能更加敏感反應心肌受損，這與徐瑞等的研究相符［17］。可能是心內膜下心肌為縱行心肌，在收縮上起主導作用，且心內膜下內層心肌為冠狀動脈末梢血管，并與心外膜冠狀動脈主干距離較遠，微血管分布較為豐富，代謝速率較心外膜高，對氧與灌注血流量需求也更高，同時藥物濃度高且停留時間長，故心內膜下內層心肌最先受損，當化療周期延長，藥物累積劑量增加，中層及外層心肌也相繼受損，顯示存在一定跨壁梯度。在臨床表現上，可能造成心率失常、心絞痛、心肌梗死，甚至心衰等疾病［18-19］。

對左心室運動研究發現，與化療前比較，化療3 周期及6 周期患者LSDI 和Tssl-SD 均明顯延長（均P＜0.05），表明卵巢癌化療中，常規劑量的化療藥物即可引起心肌收縮不同步；而其余參數均未見明顯延遲，表明縱向運動同步性可反映化療早期心肌運動協調性損傷，這與安亞平等［20］研究一致。可能是藥物作用下，內層心肌心電-機械活動過程更易受損，引起主要支配縱向運動的內層心肌運動不同步［21］。然而，相比于化療3 周期，僅Tssl-SD 在化療6 周期后出現延遲（P＜0.05），這與譚婭等［7］的研究相符，表明Tssl-SD 較LSDI 更敏感，且重復性較高，可作為早期檢測心肌受損的有效參數。

本研究局限性在于本研究樣本量較小，2DSTI 技術依賴于超聲診斷醫師的水平，以及二維圖像質量，且目前對紫杉醇聯合卡鉑化療心肌舒張功能受損早于收縮功能機制尚不清楚，而且當前僅能通過應變值降低來說明在心肌受損，仍需要擴大樣本量來進一步研究，同時提高診斷醫師水平及圖象質量，以期可以確定截斷點，明確心肌受損指標，提高診斷的準確性，為臨床對卵巢癌化療方案優化提供建議，在保證化療療效的同時減少心肌損害。

綜上所述，紫杉醇聯合卡鉑治療的卵巢癌患者在早期出現心功能受損，而2D-STI 技術，以GLSendo、Tssl-SD 為代表，可以早期反應左心室的收縮功能及運動同步性，為臨床早期干預提供更客觀、更全面的診療依據。